熊本大学研究生院生命科学研究部教授松井启隆等组成的研究团队关注急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）等恶性血液肿瘤的致病基因之一DDX41基因，分析了因其异常给细胞带来障碍的详细机制。结果发现，细胞内的DDX41蛋白质随基因异常而减少，致使两种本应协调进行的重要生命现象——RNA剪接和转录延伸之间的联结被破坏，通过DNA复制障碍导致血细胞的生成障碍。
图1 由于DDX41基因变异导致血液恶性肿瘤发病
在正常血细胞中，DDX41基因有来自父亲和来自母亲两种，两者都不存在基因序列异常（①）。然而，部分人天生就有一个DDX41基因存在序列异常（②），DDX41蛋白质的酶活性不足。此类人的血细胞中，原本正常的DDX41基因此后一旦发生后天性突变（③），DDX41的功能就将进一步受损，成为血液恶性肿瘤发病的主要原因。（供图：熊本大学）
2015年前后，研究团队在利用造血器官肿瘤细胞的DNA/RNA进行基因表达分析时注意到发生DDX41基因突变的病例中，其外周血和骨髓中的肿瘤细胞数量较少的现象。DDX41虽被视为RNA剪接因子的一种，但对于其作用仍有较多不明之处，为了解其表现出此类特异疾病表型的原因，研究团队着手开始研究。
研究团队分析了DDX41所结合的RNA序列，发现DDX41参与RNA剪接，负责使RNA剪接和转录延伸相联动。此外，研究团队还制作了减少DDX41量的细胞（敲除细胞）并分析其变化。结果发现，在细胞周期的S期，DDX41敲除细胞中的DNA复制轻微受阻。而由于受阻轻微，在迎来细胞分裂前，DNA复制障碍引发的DNA损伤被忽视，无法得到充分修复。因此，经过分裂的细胞留下DNA损伤，产生了明显的形态异常和细胞死亡。
研究团队还进一步探索了DDX41表达降低引起DNA复制障碍的原因，发现DDX41与RNA剪接因子、转录延伸因子两者相互作用，而RNA剪接与转录延伸又是相互联动、协同进行的。因此，转录延伸因子和DNA复制产生冲突的风险增加，意味着导致了DNA复制障碍。
这种现象不仅在培养的细胞中，在人为引发DDX41基因突变的小鼠血细胞中也能观察到，因此，根据上述机制，可以认为是DDX41基因突变导致了造血障碍。
松井教授表示：“DDX41基因突变的表达降低导致了血液细胞的生成障碍，这一机理虽已在某种程度上得到明确，但为什么仅因DDX41基因突变就能导致肿瘤发病？对此，还有必要继续展开研究。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Leukemia
论文：DDX41 coordinates RNA splicing and transcriptional elongation to prevent DNA replication stress in hematopoietic cells
DOI：10.1038/s41375-022-01708-9
