近日，有一项标志着利用RNA干扰的核酸医药向前迈进一大步的研究结果被发布。岐阜大学研究生院联合创药医疗信息研究科的特任助教杉户信彦、特任教授赤尾幸博等人组成的研究团队，详细阐明了在大肠癌、胰腺癌中高频度变异的RAS细胞代谢网络机制，在全球首次成功开发了阻碍RAS变异的微小核糖核酸医药原料。赤尾特任教授表示：“ 经过20年左右的RAS研究，终于到达了开发药物种子的状态。目前，我们正与日本国内制药公司共同推进有关DDS的研究，希望能在向癌细胞输送药物有了眉目的时候验证其效果，开始临床研究。”相关研究成果已经刊发在《Molecular Therapy-Nucleic Acids》杂志电子版上。
图1 miR-143#12在小鼠模型中的抗肿瘤效果
（左上）确认了miR-143#12给药后肿瘤尺寸的时间变化，发现与对照组相比，miR-143#12给药组中肿瘤的增大得到了抑制。（左下）在肿瘤样本中确认与RAS细胞代谢网络相关的蛋白质的量后，发现在miR-143#12给药组中的表达受到了抑制。（右）通过CD31染色，确认了miR-143#12给药组中的血管新生。
迄今为止的癌症基因组分析显示，约30%的人类癌症中存在RAS基因的变异。特别是在大肠癌中存在变异的比例约为40%，胰腺癌则高达约90%，从而加剧了恶性化的程度。RAS通过控制超过10个下游信号形成庞大的细胞代谢网络。尤其是其中的PI3K/AKT和MAPK/ERK信号，是诱导与细胞增殖、存活相关基因转录的重要信号传导路径。
RAS抑制剂的开发在全球范围内已进行了30多年。近年来，终于有一种仅对RAS的一种变异有效的化合物被批准成为医药品，但有报告称，在临床试验阶段已有约五成患者对其产生了耐药性。
赤尾特任教授于2006年开始研究全面抑制RAS和RAS细胞代谢网络的微小核糖核酸（miRNA）。结果表明，使RAS系统失效的主要miRNA是miR143。miR143是一种在许多癌症组织中的表达较正常组织要低的癌症抑制miRNA。miR143通过RNA干扰，不仅以RAS为靶点，还以诱导RAS下游细胞增殖的信号系统PI3K／AKT、MAPK／ERK的AKT和ERK为靶点，具有对这些信号相互抑制的作用。然而，市售的miR143活性较弱。
杉户特任助教和赤尾特任教授等人制备了约120种由氟、磷等进行化学修饰的miR143衍生物，从中发现了活性高且具有核酸酶耐药性的衍生物miR143#12。
细胞水平实验表明，#12以RAS细胞代谢网络的关键分子KRAS、SOS1、AKT、ERK为靶点，通过抑制整个系统发挥了较强的抗癌活性。此外，研究还发现，即使单独抑制各关键分子，RAS细胞代谢网络的反馈系统也会运作，产生变异，变异细胞会增殖，从而使#12获得耐药性。
研究人员将人类大肠癌细胞注入小鼠皮下，在第10天后，以160μg/kg的#12对其进行少量皮下注射，结果表明#12具有高抗癌活性，且几乎未见其对正常细胞产生影响。此过程中还确认了大肠癌中的血管新生。对此，赤尾教授表示：“大肠癌细胞是在氧气浓度低的地方生长的，因此有可能是血管新生破坏了恒常性，从而产生了高抗癌活性。”
微小核糖核酸在生物体内很快就会被分解，因此开发新药需要开发DDS。赤尾表示：“我们正在与制药企业共同研究、寻求对策，同时推进另一种方法，正在开发不被分解的构造。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Molecular Therapy – Nucleic Acids
论文：Chemically-modified MIR143-3p exhibited anti-cancer effects by impairing the RAS network in colorectal cancer cells
作者：Sugito, N., K. Heishima and Y. Akao
DOI：10.1016/j.omtn.2022.09.001
URL：sciencedirect.com/science/article/pii/S2162253122002396
