将“内质网应激反应”生物机制用于药物开发的研究正在推进之中。日本的初创企业计划于2024年开始针对糖尿病和神经系统疑难疾病进行临床试验。研究表明，现有药物的作用也与内质网应激反应机制有关。阐明该机制的日本研究人员被视为诺贝尔奖候选人，该机制也被视为有前景的治疗靶点而备受瞩目。
内质网应激与近视也有关（供图：庆应大学栗原副教授）
内质网在细胞中充当合成蛋白质的工厂。如果蛋白质的“次品”累积产生“应激”，会诱导修复或去除该蛋白质的“反应”。京都大学森和俊教授阐明了上述体内蛋白质品质的管理机制，并于2014年荣获美国拉斯克奖，该奖项被视为诺贝尔奖的风向标。
此前的研究表明，内质网应激反应与糖尿病、癌症等疾病有关。在糖尿病中，不良蛋白质过多累积，所产生的应激无法消除，导致细胞受损。癌细胞就是恶意利用应激反应机制增殖的结果。尽管目前大多数研究仍处于基础研究阶段，但已经开始出现为开发新药而进行的创业活动。
德岛大学亲泊政一教授等人于2017年创办了制药初创企业——内质网应激研究所（位于德岛市）。该企业计划以糖尿病和被称为家族性中枢性尿崩症的神经系统疑难疾病为对象，于2024年开始医师主导的安全性临床试验。目前已通过动物实验确认了该药物具有增加降低血糖作用的胰岛素的分泌和调节尿量激素分泌的效果。
以治疗癌症为目标的新药探索也已展开。项目受到了来自企业的高度关注，目前内质网应激研究所正与日本国内外的10多家大型制药企业开展共同研究。亲泊教授表示感受到了风向的变化，“当初都是我们自我推销，但最近则是多方面的咨询纷至沓来”。
变形性膝关节病是一种因软骨受损的外伤性膝关节病，以该疾病的治疗为目标的研究也已开始。京都大学的西谷江平特定助教等人，通过动物实验分析了京都大学开发的药物效果，确认其可通过抑制内质网应激，保护受损的软骨。该研究也计划于2025年开始由医师主导的临床试验。
另外，将安全性已得到确认的现有药物转用于其他疾病的“老药新用”也值得期待。庆应义塾大学副教授栗原俊英通过动物实验发现，一种被批准用于治疗无法顺利排除毒素氨的尿素循环障碍药物，具有抑制内质网应激、防止近视加深的效果。今后将以临床试验为目标推进研究。
目前虽然还没有以内质网应激为靶点成功完成药物的案例，但已有证明该机制与现有药物作用相关联的案例。群马大学白川纯教授等人通过研究发现，住友制药于2021年上市的糖尿病药物“Twymeeg”的药效与内质网应激有关，可保护胰腺细胞不死亡。
白川教授表示：“目前糖尿病的治疗方法是通过外部注射补充胰岛素。如果能保护并增加分泌胰岛素的细胞，则有可能根治糖尿病。”中枢性尿崩症、变形性膝关节病和近视目前也都没有可抑制病情发展的治疗药物。内质网应激反应有望带来拯救上述疾病患者的划时代的治疗药物。
各制药公司也在竞相开展研究。英国葛兰素史克公司于2012年发表论文，介绍了基于该机制的癌症相关药物。日本的武田药品工业于2017年申请了用于特发性肺纤维化的相关专利。但是成功开发出新药的路途还很坎坷，阿斯特拉制药从2014年就开始与美国新兴公司合作，开发调节内质网应激的药物，但目前该合作并未获得成果就已结束。
为阐明内质网应激这一重要生物机制做出了贡献的日本，能否成功实现应用转化？抢占先机的竞争才刚刚拉开帷幕。
日文：远藤智之、《日经产业新闻》、2022/10/26
中文：JST客观日本编辑部
