山形大学医学部的副教授越智阳城和广岛大学两栖动物研究中心的教授荻野肇等人组成的联合研究团队，在开展“支持学术革新领域学术研究基础形成先进基因组”课题研究的东京大学金井昭教特任副教授和鈴木穣教授的支持下，明确了以两栖动物为对象的肾小管再生机制，并发现了能促进肾小管再生的药物。
A. 非洲爪蛙的胚胎可以使受损的肾脏组织再生。隶属于Kruppel样转录因子家族的KLF15与再生特异性开放染色质区域（其大部分作为肾脏再生的增强子发挥功能）相结合。
B. 一旦抑制KLF15的功能，再生将不发生。
C. 将爪蛙暴露在肾上腺素受体抑制剂中时，不发生再生。
D. 肾上腺素受体激动剂促进再生。
（供图：山形大学）
研究团队对两栖动物胚胎的肾小管细胞进行了损伤前、再生中和再生完成后的综合开放染色质分析、表观遗传修饰的免疫沉淀测序分析、以及总RNA表达分析。通过综合分析这些数据，发现了在再生时将染色质打开的区域作为候补增强子、作为该增强子的候补激活因子的KLF、以及作为候补靶基因的肾上腺素受体。
转录因子KLF作为“山中4因子”（京都大学的山中伸弥教授的研究团队为构建iPS细胞而引入的四种基因）之一而广为人知，该转录因子家族有激活因子型和抑制因子型，以及同时具有激活和抑制两种机能的双机能型。通过总RNA表达分析可知，正在再生的肾小管细胞内，KLF家族成员中的klf4、klf6、klf15、sp1、sp4进行了表达。
在针对“KLF对再生特异性开放染色质区域（候选增强子）是否具有转录激活能力”进行的调查发现，Klf6和Klf15作为激活因子起作用。接着，研究团队为了调查再生特异性开放染色质区域是否作为肾损伤后的再生增强子工作，对两栖动物的转基因报告因子进行了解析，结果发现再生特异性开放染色质区域的确是响应肾小管损伤而激活的增强子。
研究还发现，可通过抑制KLF15的机能而抑制肾小管的再生。KLF15可诱导多种基因的表达，其中之一就是肾上腺素受体。当针对肾小管受损的两栖动物胚胎让肾上腺素受体抑制剂发挥作用时，肾小管的再生就会受到抑制。反之，让肾上腺素受体激动剂发挥作用时，就可以促进肾小管的再生。
越智副教授表示:“目前只阐明了部分再生机制，今后我们希望能够通过更详细的基因组功能分析，发现新的机制和再生促进剂。”
■增强子：基因组中，除了遗传基因之外，还存在着被称为非编码DNA区域的非遗传基因区域。这些非编码DNA区域占据人类基因组的98%，存在能开启和关闭基因表达的区域。其中开启基因表达的区域被称为增强子。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
论文：Adrenergic receptor signaling induced by Klf15，a regulator of regeneration enhancer，promotes kidney reconstruction
DOI：10.1073/pnas.2204338119
