日本山形大学医学部副教授越智阳城和广岛大学两栖动物研究中心教授荻野肇等组成的联合研究团队，在开展“支持学术革新领域学术研究基础形成先进基因组”课题研究的东京大学特任副教授金井昭教授、鈴木穣教授的支持下，明确了以两栖动物为对象的肾小管再生机制，并发现了一种能促进肾小管再生的药物。
图.促进肾小管再生的机制（供图：山形大学医学部副教授越智阳城）
A. 非洲爪蛙的胚胎可以使受损的肾脏组织再生。属于Kruppel样转录因子家族中的KLF15与再生特异性开放染色质区域（其大部分作为肾脏再生的增强子工作）结合。
B. 一旦抑制KLF15的功能，再生几乎不会发生。
C. 将非洲爪蛙暴露在肾上腺素受体抑制剂中时，不会发生再生。
D. 肾上腺素受体激动剂可促进再生。
研究团队对两栖动物胚胎的肾小管细胞进行了损伤前、再生中和再生完成后的综合开放染色质分析、染色质免疫沉淀测序分析、以及总RNA表达分析。通过综合分析这些数据，找到了再生过程中将染色质打开的区域作为候补增强子、作为该增强子的候补激活因子的KLF、以及作为靶基因候补的肾上腺素受体。
转录因子KLF作为“山中4因子”（京都大学的山中伸弥教授研究团队为构建iPS细胞而引入的四种基因）之一而广为人知。这个转录因子家族有激活因子型和抑制因子型，以及同时具有激活和抑制的双机能型。通过总RNA表达分析显示，在再生肾小管细胞中，KLF家族成员的klf4、klf6、klf15、sp1、sp4有表达。
当针对KLF对再生特异性开放染色质区域（候选增强子）是否具有转录激活能力进行调查后发现，Klf6和Klf15作为激活因子在起作用。接着，研究团队为了调查再生特异性开发染色质区域是否作为肾损伤后的再生增强子工作，对两栖动物的转基因报告进行了分析，发现再生特异性开放染色质区域是回应肾小管损伤的激活增强子。
研究还发现，抑制KLF15机能可抑制肾小管的再生。KLF15可诱导多种基因的表达，其中之一就有肾上腺素受体。当针对肾小管受损的两栖动物胚胎让肾上腺素受体抑制剂工作时，肾小管的再生受到了抑制。反之，让肾上腺素受体激动剂工作时，可以促进肾小管的再生。
越智副教授说，“目前只阐明了部分再生机制，今后我们希望能够通过更详细的基因组功能分析，发现新的机制和再生促进剂。”
【词注】
■增强子：基因组中，除了遗传基因之外，还存在着被称为非编码DNA区域的非遗传基因区域。这些非编码DNA区域占据人类基因的98%，存在能开启和关闭基因表达的区域。开启基因表达的区域被称为增强子。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
杂志：Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
论文：Adrenergic receptor signaling induced by Klf15, a regulator of regeneration enhancer, promotes kidney reconstruction
DOI：10.1073/pnas.2204338119
