日本东北大学研究生院医学系研究科的非常勤讲师三岛英换（现为德国亥姆霍兹慕尼黑研究中心客座研究员）和阿部高明教授，以及农学研究科的伊藤隼哉助教和仲川清隆教授等人组成的研究团队发现，维生素K具有强力抑制铁死亡（脂质氧化依赖性细胞死亡）的作用，并确定了50年来始终是个谜团的维生素K还原酶FSP1。三岛讲师表示：“高浓度维生素K有望用来治疗与铁死亡有关的疾病。另外，在细菌、植物和人类的进化过程中，维生素K的作用可能发生了变化。”相关研究成果已经发布在Nature上。
图：维生素K在FSP1介导下的两种作用。
（左）维生素K对凝血的作用。维生素K通过从氧化型维生素K到还原型维生素K再到维生素K环氧化物的循环转换来生成凝血所需的蛋白质（凝固因子），从而在出血时发挥止血作用。华法林通过抑制维生素K的这种循环来抑制凝血因子的产生，使血液难以凝固。即使在华法林起效的状态下，维生素K也能在FSP1的作用下转换成还原型维生素K，因此即使是华法林中毒时，通过服用维生素K也能产生凝血因子，从而止血。
（右）维生素K抑制铁死亡。氧化型维生素K在FSP1的作用下转换成还原型维生素K。还原型维生素K通过捕获脂质自由基来抑制铁死亡，同时恢复为氧化型维生素K，再次通过FSP1还原。（供图：东北大学）
铁死亡与阿尔茨海默病等神经退行性疾病以及癌细胞的药物敏感性等有关，因此全世界都在将其作为治疗药物的靶点进行研发。三岛讲师认为“体内可能有抑制铁死亡的代谢物”，他筛选各种维生素等发现，维生素K能以低于维生素E的浓度抑制铁死亡。尤其是通过为肝脏特异性Gpx4缺陷小鼠施用维生素K的实验等发现，在维生素K中，肉和蛋所含的甲萘醌4（MK4）对细胞死亡的抑制作用最强。
研究团队调查其机制发现，虽然维生素K自身不具备抗氧化作用，但还原型维生素K会作为强抗氧化物质发挥作用，通过捕获脂质自由基来抑制铁死亡。另外，调查FSP1在参与凝血的维生素K代谢循环中的作用发现，FSP1是华法林非依赖性维生素K还原酶。这种酶的发现解开了参与凝血的维生素K代谢循环中的最后一个谜团，同时还明确了当抗凝药物华法林过度发挥作用发生中毒时，为何维生素K可以作为解毒剂使用，是一份非常重要的报告。
铁死亡被认为是进化过程中最古老的细胞死亡类型之一。在缺氧的原始地球环境中，维生素K对热、紫外线和铁等铁死亡应激发挥抗氧化作用，但在富氧环境中，辅酶Q10可能在线粒体内承担了这种作用。三岛讲师表示，今后还将研究维生素K在这种生命进化过程中发挥的作用。
原文：《科学新闻》
翻译编辑：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Nature
论文：A non-canonical vitamin K cycle is a potent ferroptosis suppressor
DOI：10.1038/s41586-022-05022-3
