大阪大学产业科学研究所的小林悠辉特任副教授和小林光特任教授以及大阪大学研究生院医学系研究科的小山佳久助教和岛田昌一教授组成的研究团队宣布，与生命功能研究科的吉冈芳亲特任教授和筑波大学生命环境系的大津严生副教授共同利用小鼠确认，硅制剂可以改善溃疡性结肠炎的症状。摄入硅制剂的模型小鼠，由炎症引起的肠道结构破坏和全身性炎症得到了抑制。与未投药组对比观察发现神经细胞的激活也受到了抑制，这表明它还可能起到缓解大脑中的知觉和精神症状的作用。该成果有助于开发治疗病因不明的难治性疾病溃疡性结肠炎的药物。相关内容已经发布在美国科学期刊《Scientific Reports》的6月11日号上。
图1：硅制剂改善了溃疡性结肠炎的肠部和脑部症状（供图：大阪大学研究生院医学系研究科小山佳久助教）
溃疡性结肠炎是一种病因不明的难治性炎症性肠病，在日本据推测有超过22万名患者。发病时结肠粘膜出现溃疡和糜烂，炎症会从肛门附近的直肠连续扩散，并引起腹泻、便血和腹痛等，严重时会引起发热等全身症状。这种疾病从年轻人到老年人均可发病，症状会反复缓解和复发，并发展成慢性病。导致复发因素也多种多样，包括过度劳累和压力的积累等，为了避免复发，不仅是要治疗结肠，还需要开发针对脑部的治疗药物。
研究团队此前开发了通过口服在肠道内持续产生大量氢气的硅制剂，并通过帕金森症模型小鼠用药确认了具有神经保护作用。
此次着眼于体内经常性产生的羟基自由基（强活性氧），为去除羟基自由基，验证了作为新型抗氧化剂的硅制剂的有效性。身体健康时活性氧在体内会被中和，但随着疾病和心理压力等的增加，会导致氧化应激状态，并引起衰老和疾病的加重。据报告，溃疡性结肠炎患者的肠道内也存在氧化应激的异常积累。
模型小鼠使用了葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导型溃疡性结肠炎模型。设想在缓解期投药，f分为含硅制剂的饲料（2.5％硅制剂）投药组和普通饲料投喂组（未投药组），并从投用DSS 7天前开始分别投喂两种饲料。在投用DSS后观察发病过程并进行病理分析和大脑分析等。
利用气相色谱仪测量肠道内的含氢量发现，与未投药组相比，硅制剂投药组的含氢量显著增加，体重减轻，腹泻和便血等症状也明显缓解。
另外，在硅制剂投药组，作为炎症标志物的炎性细胞因子的量也显著减少，MRI分析也显示肠道周围的炎症范围有所减小。此外，该病引起的结肠结构破坏在硅制剂投药组也得到明显抑制。
通过测量血液的氧化应激水平（dROMs）调查全身的氧化应激程度发现，在投用DSS的前三天，硅制剂投药组与未投药组之间没有差异，但第五天时未投药组的氧化应激水平急剧上升。
图2：硅制剂对溃疡性结肠炎造成的结肠结构破坏和氧化的抑制效果。左侧图为未投药组（普通饲料投喂组），右侧图为溃疡性结肠炎模型小鼠的硅制剂投药组。未投药组的结肠皱襞等遭到破坏，而投药组的结肠结构没有变化（供图：大阪大学研究生院医学系研究科小山佳久助教）
为调查结肠本身的氧化程度，研究团队实施了硫指数分析（硫化合物的代谢分析），发现与未投药组相比，硅制剂投药组体内的活性硫（一种强有力的体内抗氧化物质）明显增加。
此外，为调查对感知和神经症状的效果，研究团队还调查了与内脏感知和不自主运动有关的延髓背侧，以及与好恶和舒适与否有关的杏仁核的神经细胞活性。由此发现，未投药组的这些区域被激活，而硅制剂投药组抑制了延髓背侧的激活，杏仁核也没有被激活，表明神经症状得到缓解。研究团队认为，服用硅制剂缓解了内脏的不适感和内脏痛。
研究团队已通过此前的基础研究确认，开发的硅制剂没有毒性，在酸性环境下的胃中不会发生反应，在分泌pH值约为8.3的胰液和肠液的肠道环境下会与水发生反应持续生成氢气，大量氢原子会与反应过程中的硅制剂表面结合。
氢分子因氢原子之间具有很强的结合力，被认为不容易与羟基自由基发生反应，为消灭羟基自由基做出巨大贡献的可能是硅制剂表面的氢原子。制剂表面生成的氢原子的还原性被认为促进了活性硫的生成。
这款硅制剂目前正在作为药品申请上市。今后将与制药企业合作，在医生的主导下实施临床试验。
小山佳久助教表示：“我们认为，硅制剂可以成为缓解溃疡性结肠炎和切断疾病活动期的恶性循环的新候选治疗药物。为此，我们将进一步推进硅制剂的研究。”
原文：《科学新闻》
翻译编辑：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Scientific Reports
论文：A new therapy against ulcerative colitis via the intestine and brain using the Si-based agent
DOI：nature.com/articles/s41598-022-13655-7
