癌细胞是会被正常细胞消除，还是会浸润并增殖？大阪大学微生物病研究所的梶原健太郎助教与冈田雅人教授等人组成的研究团队发现，癌基因产物Src在脂筏中积聚时，癌细胞会浸润，Src在脂筏外积聚时，癌细胞会被消除。另外，研究团队还确定了负责Src积聚的蛋白质CDCP1，并明确了其分子机理。梶原助教表示：“目前正在探索抑制CDCP1向细胞膜移动的物质，如果能找到，将与制药企业共同推进药品研究。另外还发现，随着细胞癌变，胆固醇的含量会增加，也许代谢综合征会使Src更容易在脂筏中积聚，从而导致癌症更容易恶化。”相关内容已经发布在Current Biology上。
图 对细胞癌变至关重要的蛋白质Src在脂筏中积聚会促进浸润。反之，如果Src不在脂筏中积累，癌细胞就会被消除。研究团队确定了负责Src积聚的蛋白质CDCP1，发现了通过与Met相互作用激活STAT3-MMP信号的重要性。（供图：大阪大学微生物病研究所）
癌症被认为是始于单个细胞的癌变，但研究发现，在癌变的超早期阶段，癌细胞会被周围的正常细胞消除。这称之为细胞竞争，被认为是身体具备的不同于免疫系统的防癌变防御系统之一。然而，部分癌细胞会战胜这种消除系统，变成大的癌组织，并最终侵入周围的组织。
研究团队首先在体外构建了一个模拟体内癌变超早期阶段的实验系统，对正常细胞进行了修饰，使其能够通过癌基因产物Src的表达诱导细胞癌变，并观察了它们在正常细胞群中的行为。结果显示，虽然部分癌细胞在细胞竞争中被消除，但它们会逐渐从细胞层侵入周围的组织。浸润的癌细胞部分表达了触发消除系统的蛋白质，但并不彻底，并且周围的正常细胞未观察到细胞竞争相关蛋白质的表达增加。这些结果表明，部分癌细胞可能会逃脱消除系统并发生浸润。
对此，研究团队分析了决定癌细胞的消除和浸润命运的因素。比较走向不同命运的两种细胞发现，Src在细胞膜上的积聚位置存在差异，当Src在脂筏内积聚时，癌细胞会浸润，当它不在脂筏内积聚时，则被消除。
研究团队分析Src在脂筏中积聚时细胞内的变化发现，Src在脂筏中积聚时，STAT3的信号传导被激活。抑制STAT3的激活即可抑制癌细胞的浸润。
接下来研究团队分析了Src在脂筏中积聚的机理。分析不同命运的两种细胞的脂筏发现，存在的蛋白质略有不同，研究团队着眼于其中已确认与Src有关的CDCP1。
当CDCP1过度表达时，Src就会在脂筏中积聚，细胞逐渐浸润。对此，研究团队导入了使CDCP1无法存在于脂筏的突变，由此Src在脂筏外积聚，细胞被消除。这些结果表明，CDCP1是负责Src在脂筏中积聚的蛋白质之一，并且抑制CDCP1的功能会改变癌细胞的命运。
研究发现，CDCP1在肺癌和胰腺癌的癌变初期表达量会增加，而且对癌细胞的浸润也很重要。也就是说，CDCP1是参与从癌变初期到发生浸润的各种过程的因子，因此不仅是恶化的癌症，还有望成为癌变早期的新药靶标。
梶原助教表示：“本次研究确定了使Src在脂筏中积聚的多种候选蛋白质。其中包括CDCP1和Met。其研究团队的研究结果也表明，这两种蛋白质在癌细胞中的含量增加，与恶化（浸润）有关，被认为是重要的靶标。另外，巧合的是，我们还通过‘肾功能维持’研究发现，CDCP1会与Met合作调节细胞内的信息传递，并参与肾脏的修复和再生。因此，我们根据肾功能维持研究的结果分析了决定癌细胞命运的因素，由此了解到了此前未知的癌细胞命运决定机理。”
原文：《科学新闻》
翻译编辑：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Current Biology
论文：Src activation in lipid rafts confers epithelial cells with invasive potential to escape from apical extrusion during cell competition
DOI：doi.org/10.1016/j.cub.2022.06.038
