北海道大学研究生院药学研究院的锻代悠一助教和松田正教授等人组成的研究团队发现，抗癌药物拓扑替康通过抑制新的靶蛋白RPL15，会促进癌症免疫的激活。相关内容已经发布在Journal of Immunology上。
图：研究团队发现，拓扑替康通过与新靶点RPL15结合，会抑制60S核糖体亚基前驱体的形成，并诱导癌细胞释放DAMP。另外，抑制癌细胞中的RPL15会诱导DAMP介导的癌症免疫激活，荷瘤小鼠模型通过抗PD-1抗体增强了抗肿瘤效果。本研究表明，RPL15有望成为提高癌症免疫疗法治疗效果的新药物靶点。（供图：北海道大学）
已知细胞在受到化学物质、辐射和温度压力等伤害时会释放名为DAMP的免疫激活分子。癌细胞释放DAMP会促进癌症免疫的激活和相关癌细胞的消除，因此被认为会影响癌症治疗的效果。
研究团队此前曾报告，用拓扑替康处理过的癌细胞会释放激活免疫的DAMP，促进癌症免疫。然而，一直不清楚是什么样的机理诱导了这种现象。
为此，为了探索拓扑替康的新靶蛋白，研究团队制作了结合拓扑替康的珠粒，通过与癌细胞的细胞提取液混合后使珠粒沉淀，回收了拓扑替康结合蛋白。通过全面分析回收的蛋白质，确定RPL15为新的拓扑替康结合蛋白。接下来，为验证RPL15与癌细胞释放DAMP的关系，把通过敲低减少了RPL15生成的皮肤癌（黑色素瘤）细胞移植到小鼠体内，评估了肿瘤内浸润的免疫细胞的成分和活化状态。
结果显示，敲低了RPL15的肿瘤与对照组相比肿瘤的生长速度明显下降。另外，对照组的肿瘤未发现抗PD1抗体的肿瘤抑制效果，而在敲低了RPL15的肿瘤中，抗PD1抗体显著降低了肿瘤生长速度。此外，通过流式细胞术分析肿瘤内浸润的免疫细胞发现，在敲低了RPL15的肿瘤中，细胞毒性T细胞显著增加，而抑制癌症免疫的调节性T细胞减少。这些结果表明，抑制RPL15可以将肿瘤微环境变成容易通过细胞毒性T细胞诱导细胞毒性的环境，同时还会通过抗PD1抗体增强抗肿瘤效果。
今后如果能开发出不作用于拓扑异构酶I的RPL15特异性抑制剂，将有望为抗PD1抗体等癌症免疫疗法的改良做贡献。
原文：《科学新闻》
翻译编辑：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Journal of Immunology
论文：Identification of RPL15 60S ribosomal protein as a novel topotecan target protein that correlates with DAMP secretion and antitumor immune activation
URL：jimmunol.org/content/209/1/171
