名古屋大学细胞生理学研究中心的阿部一启副教授与RaQualia Pharma公司、南丹麦大学、理化学研究所放射光科学研究中心的研究员Gerle Christoph和重松秀树（研究时）等人组成的研究团队，成功解析了胃酸抑制剂与负责胃酸分泌的膜蛋白——胃质子泵结合的多种构造。这项成果成功地在分子水平上明确了药物是如何作用于蛋白质的。
胃酸抑制剂与胃质子泵的结合构造（供图：名古屋大学细胞生理学研究中心阿部一启副教授）
当食物被消化时，胃里会充满盐酸（HCL），变成强酸性（pH1）。胃质子泵是胃表面的膜蛋白，负责将胃酸（H＋）从细胞中运送到胃中，因此胃质子泵是治疗胃酸相关疾病（胃溃疡、反流性食管炎等）的新药靶标。
此次利用X射线晶体结构分析法和冷冻电子显微镜对抑制胃质子泵发挥作用的胃酸抑制剂及其类似物的结合状态进行分析，明确了胃酸抑制剂是如何与蛋白质结合的。另外，通过明确不同药物的结合结构，还可以对现有药物进行改良以及合理设计新的胃酸抑制剂。
研究团队利用X射线晶体结构分析法和冷冻电子显微镜对Tegoprazan、Soraprazan、PF-03716556和Revaprazan四种不同化合物（Tegoprazan和Revaprazan已在亚洲各国投入临床）的结合构造进行了单粒子分析。在氨基酸水平上分析了其结合状态，还通过使用突变体的功能分析进行了验证。
其中，只有Revaprazan没有获得良好的晶体，为此使用无需结晶的冷冻电子显微镜进行了结构分析，以高分辨率获得了Revaprazan的结合构造。
阿部副教授表示：“此次明确了很多抑制剂的结合情况，并积累了关于这些化合物基于结合口袋的哪个部分结合的信息。今后将利用这些结构信息对现有药物进行改良并设计新的化合物，以帮助患胃酸相关疾病的患者摆脱痛苦。”
原文：《科学新闻》
翻译编辑：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Journal of Medicinal Chemistry
论文：Structural Basis for Binding of Potassium-Competitive Acid Blockers to the Gastric Proton Pump
DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c00338
URL：pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c00338
