文章导读：
1. 肿瘤局部注射凝胶化的免疫药物可诱导有效的抗肿瘤免疫反应，开发具有免疫增强功能的水凝胶支架具有重要意义。
2. 研究团队开发出了一种三元水凝胶PEIGel，其由PVA，PEI和Mg2+三种成分组成。实验证实该水凝胶具有内在的免疫调节功能，可以逆转“冷”肿瘤微环境为有利于免疫治疗的“热”肿瘤微环境。
3. 初步的机理研究提示PEIGel中的PEI可通过调控肿瘤细胞的聚胺代谢增强免疫辅助功能。
4. PEIGel具有良好的生物兼容性和机械流动性，适用于负载各种免疫调节药物，接下来将开展研究探讨PEIGel在人体内的应用潜力。
日本国立研究开发法人量子科学技术研究开发机构量子生命・医学部门量子医科学研究所先进核医学基础研究部胡宽研究员与中国暨南大学、中国科学院北京纳米能源所的研究人员合作，开发出了一种可用于局部注射的水凝胶PEIGel，该凝胶具有免疫辅助功能，可以与负载于凝胶中的免疫药物产生协同作用，促进肿瘤免疫治疗效果，让免疫治疗适用于更多的患者。相关成果已于近日发表在生物材料期刊《Materials Today Bio》上。
研究背景
用于癌症免疫治疗的合成水凝胶的瘤内给药正在成为治疗多种肿瘤的一种安全有效的方法。局部水凝胶给药可以减轻全身系统性给药引起的肿瘤外毒性。此外，肿瘤内给药是增加生物利用度的一种有效的方法，从而增强免疫疗法的功效。此外，与直接在肿瘤内注射免疫调节剂相比，包封免疫调节剂的水凝胶制剂通过延长药物释放期，控制药物的药代动力学，从而防止免疫系统过度激活，并使免疫疗法在最大有效剂量给药时具有更好的耐受性。
免疫检查点阻断剂 (ICB) 通过阻断 PD-1/PD-L1 通路促进细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 浸润并恢复癌症中的免疫监视，目前已被广泛研究并应用于癌症的临床治疗。然而，由于ICB药物在正常组织中的非特异性分布，通常会引起意想不到的并发症或毒性，这些不良反应对患者的生命构成严重威胁。此外，由于许多实体瘤的免疫“冷”环境，ICB 药物仅在小部分患者 (20%-30%) 中诱导有效免疫反应。为了扩大 ICB 在临床癌症治疗中的治疗潜力，肿瘤内注射含有ICB药物的水凝胶，无论是作为单一药物治疗还是与其他治疗方式（例如化学疗法、免疫疗法或光热疗法）组合，已被证明是有效的免疫治疗方案。然而，可以直接参与调节肿瘤微环境 (TME) 以促进治疗效果的免疫治疗支架水凝胶在很大程度上尚未得到满足。
研究内容
聚乙烯亚胺 (PEI) 是一种阳离子聚合物，几十年来一直被广泛用作多核苷酸的转染试剂。除了转运功能外，据报道 PEI 还具有免疫佐剂作用以提高疫苗的功效。更重要的是，PEI 或基于 PEI 的纳米颗粒已被证明能够通过诱导免疫细胞的“危险信号”和促炎细胞因子的产生直接引发免疫反应。尽管 PEI 佐剂性的明确潜在机制尚不清楚，但人们一直在积极寻求将 PEI 的这种诱人特性整合到设计免疫治疗药物中，这被认为有助于揭开 PEI 的神秘面纱。
在本研究中，研究团队开发出了一种用于局部免疫检查点阻断治疗的具有先天免疫激活特性的三元 PVA-PEI-Mg2+支架水凝胶 (PEIGel)。 PEIGel 具有多项特性。首先，它可以延长PD-L1抗体（-PDL1）的释放期以提供持久的 PD-1/PD-L1 阻断。此外，作为免疫佐剂，PEIGel 有助于诱导有利于 ICB 的免疫表型，进一步增强治疗效率。值得指出的是，这种“药物在佐剂”的设计可以在很大程度上减少给药剂量，同时最大限度地提高治疗效果，这对于成功的临床转化应用至关重要。
图1. （左）-PDL1/PEIGel凝胶的结构示意图，其由PVA,PEI,镁离子组成凝胶支架，-PDL1嵌入在凝胶中。（右）-PDL1/PEIGel凝胶的SEM电镜图。
结果表明，α-PDL1/PEIGel 在小鼠乳腺癌模型中，抑制局部恶性肿瘤和远程转移方面明显优于a-PDL1。研究结果表明，PEIGel 可以通过上调 PDL1 表达和促进 M1 样巨噬细胞极化来重塑免疫抑制性 TME，从而与 α-PDL1 协同消除原发性肿瘤和转移性肿瘤。 PEIGel 的这种调节作用可能部分归因于 PEI 的内在免疫佐剂作用。
图2. （a）小鼠4T1乳腺癌转移瘤治疗模型。第—7天，小鼠背部左侧移植肿瘤细胞，作为原位瘤。第0天在小鼠背部右侧移植细胞，作为转移瘤；同时，在长起来的左侧瘤中注射α-PDL1/PEIGel水凝胶。此后，每两天记录肿瘤的体积，在第16天，取肿瘤组织，进行ELISA和免疫荧光和细胞流式实验。（b）转移瘤肿瘤生长曲线。（c）肿瘤组织的免疫荧光照片。CD3+细胞：绿色荧光；CD8+：红色荧光。
为了深入研究PEI的免疫佐剂性产生的机理，研究人员开展了一项初步的机制研究。结果表明PEI的免疫佐剂性与其多胺代谢调节能力之间的潜在相关性。这些研究有助于设计用于局部 ICB 治疗的免疫治疗水凝胶，并加深对 PEI 在调节肿瘤微环境中的多种途径的理解。
结论
研究结果表明，封装 α-PDL1 的 PEIGel 是一种极好的“佐剂药物”，可用于治疗免疫学“冷”小鼠乳腺肿瘤。与大多数传统的“支架水凝胶”不同，PEIGel定义了一种新的免疫治疗水凝胶范例，它不仅可以作为免疫调节剂的载体，还可以直接参与调节 TME。这两种功能可以在肿瘤微环境中协调作用，通过多种机制增强免疫治疗效果。总之， PEIGel 是一个多功能平台，可用于局部递送不同种类的免疫调节剂，用于免疫辅助协同癌症免疫治疗。
【论文信息】
期刊: Materials Today Bio
论文: PEIGel: A biocompatible and injectable scaffold with innate immune adjuvanticity for synergized local immunotherapy
URL：doi.org/10.1016/j.mtbio.2022.100297
文：胡宽
编辑修改：JST 客观日本编辑部
