客观日本

日本上武大学等发现儿童急性髓系白血病的新型生物标志物

2022年05月18日 生物医药

日本上武大学医学生理学研究所的林泰秀副所长(副校长)和群马县立小儿医疗中心血液肿瘤科的大和玄季部长等人于2月9日宣布,与国立生育医疗研究中心研究所和横滨市立大学合作,通过DNA甲基化模式实现了对儿童急性髓系白血病(AML)患者预后的高精度预测。这是对AML患者进行DNA甲基化分析确认的。将该方法用于评估疾病的恶性程度,有望改善治疗效果和减轻副作用。相关成果已经发布在美国血液学会的“Blood advances”期刊上。

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图1:DNA甲基化分类与基因异常的关系
通过DNA甲基化分类将儿童AML分为4组。分别为与KMT2A重排和RUNX1-RUNX1T1融合基因密切相关组1、与CEBPA基因突变密切相关的组3、与FLT3-ITD基因突变和PRDM16基因高表达密切相关的组2和组4。(提供:上武大学)

AML是血液中的白细胞癌变的疾病,通过抗癌药物和化疗的方式治疗,重症病例要进行造血干细胞移植等。在此前的研究中发现融合基因和FLT3-ITD基因突变等是预后不良因子。

通过这些研究逐渐了解了病理,随着根据恶性程度评估实施妥善的治疗(分层治疗),提高了长期生存率。

另一方面,大约40%的患者会复发,30%以上的患者会死亡。预后良好的病例中含有预后不良病例,预后预测精度被认为不够高。还存在找不到预后因子的病例,需要探索更有助于评估恶性程度的生物标志物。

因此,研究团队对在NPO法人日本儿童癌症研究团队(JCCG)日本儿童白血病淋巴瘤研究团队从2005年开始用时3年实施的定期随访临床试验中接受治疗的64例AML患者进行了甲基化分析。研究了能否通过DNA甲基化模式预测预后。

通过统计分析发现,可将这64个病例分为4组。另外,每组都确认与AML特征性融合基因和基因突变密切相关。

具体来说,组1与KMT2A重排和RUNX1-RUNX1T1融合基因密切相关,组1和组3与CEBPA基因突变密切相关,组2和组4与FLT3-ITD基因突变和PRDM16基因高表达密切相关。

比较4组中的高甲基化组(组2)和低甲基化组(组1)的5年总生存率发现,高甲基化组为29%,低甲基化组为72%,高甲基化组明显预后不良。组3和组4为中度甲基化。

接下来,通过预后不良的FLT3-ITD基因突变患者与未突变患者之间存在差异的DNA甲基化模式,分析了发生FLT3-ITD基因突变的15名患者的预后,发现可以分为预后不良组和预后良好组。调查确认,预后不良的FLT3-ITD基因突变患者的5年总生存率为13%,而预后良好组的5年总生存率为100%,存在明显差异。

另外,AML被认为PRDM16基因高表达和MECOM基因高表达会发生预后不良,此次发现,还可以通过DNA甲基化模式预测这些基因的高表达和低表达。此外还确认,海外的儿童AML大规模研究的公开数据也再现了这些结果。

以上结果证明了将甲基化分析作为生物标志物使用的可能性,通过在正常的基因分析中增加甲基化分析,有助于通过更准确的预后预测进行分层治疗。

林泰秀副所长表示:今后将通过进一步增加病例,探索能以更少的分析预测预后的、作为新生物标志物的DNA甲基化。另外,我们还希望通过调查甲基化的工作原理将有助于开发新的治疗药物。

【论文信息】
发表期刊:Blood Advances
论文题目:Genome-wide DNA Methylation Analysis in Pediatric Acute Myeloid Leukemia
URL:sciencedirect.com/science/article/pii/S2473952922000313

原文:《科学新闻》
翻译编辑:JST客观日本编辑部