爱媛大学研究生院医学系研究科的金川基教授、东京大学研究生院医学系研究科的户田达史教授和神户大学研究生院医学研究科的德冈秀纪医生等人组成的研究团队宣布，与东京都健康长寿医疗中心、日本医科大学和拉德堡德大学（荷兰）合作，成功治疗了糖链异常型肌营养不良症模型小鼠。研究团队成功制作了因糖链异常而罹患肌营养不良症的模型小鼠，通过为该模型小鼠补充提高了细胞内递送效果的糖链材料，成功治疗了该疾病。另外研究还确认，基因治疗也能抑制病情的进展。该成果有助于开发糖链异常引起的各种疾病的治疗方法。相关内容已经发布在国际科学期刊《Nature Communications》4月14日号上。
图1：研究概要图（供图：爱媛大学金川基教授，对论文中的图做了部分修改）
肌营养不良症是引起肌肉退化和坏死的遗传性疾病的总称，根据致病基因和严重程度分为多种类型。其中福山型肌营养不良症（FCMD）是最常见于日本人的常染色体隐性遗传病，每90个日本人就有1人携带这种疾病因子，在儿童期肌营养不良症中发病率位居第二。除了进行性肌无力外，还可能伴有脑回异常和眼异常，很多患者会在20岁前死亡，无法治愈。
在此之前，研究团队已于1998年明确了FCMD的致病基因（Fukutin），2001年发现此病会发生糖链异常。2009年发现，在糖链异常型肌营养不良症中，糖链异常导致肌细胞表面的肌养蛋白聚糖（糖蛋白）与基膜的结合下降，从而引起肌细胞坏死，2016年发现，肌细胞表面的糖链中含有新的化合物（核糖醇磷酸），并明确了参与这种生物合成的酶组，和作为核糖醇磷酸材料的CDP-核糖醇及其合酶（ISPD：含类异戊二烯合酶结构域的蛋白质）。自这些发现被报告后逐渐表明，与蛋白质和脂质等结合在体内发挥多种生理作用的糖链的异常与很多疾病有关。
此次，研究团队为了根据之前的研究结果制作用于治疗研究的疾病模型小鼠，制作了肌肉选择性缺少ISPD基因的小鼠。由此用模型小鼠再现了具有肌肉力量和体重下降、肌肉中的CPD-核糖醇浓度降低、糖链异常，以及在20周龄之前死亡等特征的糖链异常型肌营养不良症。
为验证发病后的治疗是否有效，研究人员利用腺相关病毒（AVV）载体向4周龄的模型小鼠导入ISPD基因，进行了基因治疗。
结果显示，病情的进展得到了抑制，有望实现治疗，同时还提示了实现CPD-核糖醇补充疗法的可行性。
另一方面，CPD-核糖醇从细胞外给药的话被认为递送至细胞内的效率较差，在体内的稳定性也较低。因此，研究团队研究了可通过化学修饰提高递送效率，并通过代谢在细胞内转换成生物活性型CDP-核糖醇的前体药物。具体来说，调查了官能基的种类和位置，准备了10种化合物。将其分别添加至ISPD缺陷小鼠的细胞中，以糖链恢复情况和毒性为指标评估了药效。
实验结果显示，其中结合4个乙酰基的四乙酰基型CDP-核糖醇（TetA）效果最高。
因此，研究团队为模型小鼠长期使用TetA并观察了治疗效果。对4周龄～7周龄每周给药两次后，确认部分糖链恢复，病情明显得到改善。
此外，还向两位不同症状的患者（沃克-沃堡综合征表型和肌眼脑病表型）的细胞中添加TetA，均观察到糖链恢复，也表明TetA在人身上也有望发挥效果。
研究人员认为，基于本研究成果的基因治疗和前体药物治疗法可能适用于福山型肌营养不良症等其他以CDP-核糖醇为基质的酶突变患者。
研究团队的目标是实现递送效率更高的前体药物化，目前正在寻找开展联合研究的企业。
【论文信息】
发表期刊：Nature Communications
论文题目：CDP-ribitol prodrug treatment ameliorates ISPD-deficient muscular dystrophy mouse model
DOI：10.1038/s41467-022-29473-4.
URL：nature.com/articles/s41467-022-29473-4.
原文：《科学新闻》
翻译编辑：JST客观日本编辑部
