大阪大学微生物病研究所的平松征洋助教与堀口安彦教授等人组成的研究团队宣布，明确了百日咳的发病机理。研究团队确立了再现百日咳发作的模型小鼠，发现有三种毒力因子通过激活宿主的缓激肽-TRPV1通路来诱发咳嗽。这一发现将有助于开发抑制百日咳发作的药物。相关成果已经发布在国际科学期刊《mBio》 3月31日号上。
图：百日咳的发病机理（供图：大阪大学）
百日咳是由百日咳杆菌（Bordetella pertussis）感染人的呼吸道而引起的伴有剧烈咳嗽症状（咳嗽发作）的急性呼吸道传染病，常见于婴幼儿，通常都会康复，但严重者可能会因咳嗽发作引起发绀等而死亡。在发展中国家，每年大约有20万儿童死于这种疾病。1950年代以后通过开发和普及疫苗对百日咳的感染进行了控制。目前日本的百日咳疫苗被纳入常规接种的四联疫苗中，可以从3个月大开始接种。另一方面，近年来包括日本在内的发达国家，由于婴幼儿时期接种的疫苗效果减弱，包括成人在内的感染患者呈增加趋势。
大环内酯类抗生素对消除细菌很有效，但在典型咳嗽发作后改善咳嗽的效果较差，而且已确认即使是对其他疾病引起的咳嗽有效的药物，对百日咳发作的效果也较差。
百日咳的宿主只有人类，不存在动物模型，因此很难进行分析，长期以来一直不清楚发病机理。
因此，研究团队首先研究了如何制作再现百日咳发作的模型小鼠，发现使C57BL/6品系的小鼠通过鼻腔给予百日咳杆菌破碎溶液（连续5天）可以感染百日咳并再现咳嗽发作，由此确立了可在不考虑细菌感染效率的情况下分析咳嗽发作模型小鼠。研究团队在该小鼠感染后的14天内每天对其进行5分钟的拍摄，由此将咳嗽发作量化并用于分析。小鼠从感染第6天左右开始咳嗽，第11-13天咳嗽最剧烈，之后逐渐减轻。
接下来调查了咳嗽发作的原因。针对研究人员一直以来探讨的与咳嗽发作有关的百日咳杆菌产生的毒素（PTx）的研究发现，给予该毒素缺损菌株的破碎溶液时不会诱发咳嗽发作，证明PTx是咳嗽发作的必需因子。另一方面，单独给予PTx也没有诱发咳嗽发作，同时给予PTx和PTx缺损菌株破碎溶液时则诱发了与野生型相似的咳嗽发作。这表明破碎溶液中含PTx以外的必需因子。
因此，研究团队调查了已知的毒力因子与咳嗽发作的关系，发现百日咳杆菌产生的LOS（脂寡糖）和Vag8参与咳嗽发作，这三种毒力因子共同诱发咳嗽。近年来有报告显示，Vag8是百日咳杆菌产生的病原性相关基因之一，会与宿主的C1抑制剂结合，抑制其功能。
明确毒力因子后，为调查这些毒力因子在宿主体内是如何参与咳嗽发作的，研究团队施用各种受体拮抗剂进行了分析。
分析发现，作为炎症介质被报告的缓激肽及其受体（B2R），还有作为温度和化学传感器之一的TRPV1受体介导的通路参与了发作。
研究团队进一步分析了这三个毒力因子是如何参与该通路的。
由此发现，LOS通过toll样受体4（TLR4）来增加缓激肽浓度，Vag8通过抑制缓激肽生成通路的抑制因子（C1抑制剂）来提高缓激肽生成水平，PTx通过阻断负调节TRPV1易感性的Gi蛋白的功能来增强TRPV1的兴奋性，三种毒力因子共同作用，引发了容易诱发咳嗽发作的状态。
今后将继续推进药物开发
平松助教表示：“今后将根据这些发现来寻找抑制缓激肽-TRPV1通路的药物，以开发目前不存在的抑制百日咳发作的药物。”
【论文信息】
期刊：mBio
论文：The mechanism of pertussis cough revealed by the mouse-coughing model
URL：journals.asm.org/doi/10.1128/mbio.03197-21
原文：《科学新闻》
翻译编辑：JST客观日本编辑部
