（左）石切山 俊博、ege Nephro公司代表董事社长，（中）长船 健二、董事最高科学顾问/京都大学iPS细胞研究所教授，（右）山口 胜久、董事兼CFO
【导读】虽然医学已经取得显著进步，但肾脏的功能一旦恶化就很难治疗和恢复，除了肾移植外尚无其他根治方法。因此，如果肾功能恶化，患者必须终身接受人工透析，这将不可避免地导致生活质量的大幅下降。对此，Rege Nephro公司（京都府京都市）开发了移植可以保护肾脏的肾祖细胞的细胞疗法，并计划推进实用化。为减少人工透析患者，该公司将挑战利用人类iPS细胞实现再生医疗。
模型小鼠验证了效果
但制药公司最终退出实用化
肾脏是体内两个约为拳头大小的器官，负责过滤血液并将废物和多余的盐分以尿液的形式排出体外。如果肾功能受损，废物就会在体内堆积，威胁生命，但目前除肾移植外尚未确立有效的治疗方法。肾移植的供体相对于患者数量来说少之甚少。因此，很多患者必须终身进行人工透析。目前日本大约有34万名透析患者，而可能会发展成透析患者的慢性肾病（CKD）患者预计达1300多万人，占成年人的七分之一。
为改善这种现状，京都大学iPS细胞研究所的长船健二教授正在研究防止CKD恶化的治疗方法。长船说：“很多器官和组织都有自我再生能力，即使患病或受伤也能恢复到原来的状态，但肾脏不具备这种能力。当我还是医学院学生时就对此很感兴趣。”长船的医学科学生时代，再生医疗研究还不太活跃，受伤的肾脏被认为是无法恢复的。
长船毕业后作为肾内科医生积累了临床经验后，于2000年进入东京大学研究生院理学系研究科读博士，就是希望开发一种能够救治更多患者的治疗方法。他在调查小鼠胎儿期的肾脏形成过程时，于2006年全球首次发现了从肾脏血液中清除废物的肾单位祖细胞（图1）。由于肾脏结构比较复杂，即便是获得了肾单位祖细胞，也很将其难培养能成可以为患者移植的肾脏。
图1：肾脏中大量存在的肾单位负责从血液中清除废物，产生尿液。长船发现了产生这种肾单位的祖细胞，目前正打算用于细胞疗法。
2008年长船前往京都大学iPS细胞研究中心（当时名称，现为iPS细胞研究所）开始致力于向CKD患者的肾脏移植肾单位祖细胞的研究。当时他得知，业界正在推进移植组织干细胞保护受伤器官的细胞疗法。长船回忆说：“当时我们认为，如果能参考该方法，利用iPS细胞培养肾单位祖细胞进行移植，就能做到可以保护肾脏。”
2015年实施了向肾病模型小鼠的肾包膜下移植肾单位祖细胞的实验，发现与CKD患者使用的保护肾脏的药物相比有望更好地抑制症状的恶化。目前仍在调查详细的机理，不过长船认为，可能是肾单位祖细胞分泌的分子在保护肾脏的同时预防了肾纤维化，从而抑制了症状恶化。
因此，为了在需要透析治疗之前抑制CKD患者的症状恶化，长船与制药公司推进了联合研究，但未能实现实用化。但长船也非常感激地表示：“一般来说，必须优先考虑盈利的制药公司如果不能在2～3年内实现实用化，就很难继续推进研究了。虽然（制药公司）最终退出了实用化研究，但因为他们对肾单位祖细胞移植寄予了厚望，一直坚持参与了6年之久。”
被热情所感动创业
来年启动临床试验
之后长船依然一直坚信自己的研究能给CKD患者带来福音，坚持探索实用化的道路。后经朋友介绍认识了石切山俊博代表董事。曾在国内外的制药公司担任过高管的石切山回忆当时说：“技术水平高自不必说，（长船）一心为患者着想的热情令我深受感动。之前一直把利润放在第一位，但这次我想在这项研究上赌一把。”于是，石切山和长船于2019年9月成立了Rege Nephro公司。
为了确立治疗方法，必须研究其安全性。据说iPS细胞如果残留下一定的数量未分化就有发生肿瘤的风险，长船未使用会引起癌症的基因，用于导入基因的病毒也开发了安全的类型。另外，还成功开发了能切实诱导iPS细胞分化为肾单位祖细胞的独特技术。由此确立了不会产生副作用的方法，预定2022年实施安全性试验，2023年针对患者实施临床试验。
长船介绍说：“进行肾移植后，肾脏功能可能会迅速受损，因此最初打算以接受过肾移植的患者为对象，确认移植肾单位祖细胞能否保护肾脏”（图2）。肾移植患者为抑制免疫排斥会服用免疫抑制剂，所以不容易对肾单位祖细胞发生排斥反应。另外，肾脏通常位于腰部深处，而移植肾植在腹股沟的浅部，因此移植肾单位祖细胞时可以减轻患者的负担。
图2：利用他人的iPS细胞培养肾单位祖细胞，移植到慢性肾病患者的肾包膜下。目前正在验证安全性和效果以及开发向肾脏移植肾单位祖细胞的器具。
成果战略性商业化
确保稳定收益
此前利用iPS细胞培养移植细胞的成本非常高，长船还开发出了大量培养肾单位祖细胞的技术。负责财务的山口胜久董事兼CFO介绍说：“把移植肾单位祖细胞的人均费用控制在了400万日元左右。”每位患者每年进行人工透析的医疗费用约为400万日元，即使只能将患者开始透析的时间推迟1年也是非常值得的。
但不难想象，距离这种治疗方法实现实用化还需要大量的资金和时间。Rege Nephro已经利用肾单位祖细胞成功培养出包含肾小球和肾小管的肾类器官，预定首先面向药物开发和病理分析用途推进商业化。山口就公司战略表示：“初创企业如何持续筹集资金很重要。我们的目标是，即使是处于研究阶段的成果，也要发现其价值推进商业化，从而确保收益。”
全球大约有8.5亿CKD患者，无论国内还是海外都有无数人在焦急地等待肾脏的有效治疗方法。长船开发的iPS细胞源肾单位祖细胞治疗法如果能成功，不仅可以减少人工透析患者，还能减少医疗费用。三人的坚实步伐即将改变世界。
文：JSTnews 2月号
中文：JST客观日本编辑部
