炎症性肠病（IBD）是不良的饮食和生活习惯及压力等导致肠黏膜屏障受损，引发肠炎，从而出现腹泻、便血和腹痛等症状的疾病。即使通过给予类固醇或摘除患处等进行治疗，也会反复缓解和复发，是一种原因不明的难治性疾病，尚无根治方法。九州大学研究生院药学研究院的西田基宏教授和西山和宏讲师通过与生理学研究所生命创成探究中心、东北大学、筑波大学、大阪府立大学、东京工业大学和东京大学进行联合研究发现，G蛋白偶联受体（GPCR）之一的P2Y6R是IBD的恶化因子。另外还发现了向细胞内吸收GPCR并降解的新机理——“氧化还原依赖性内在化机理”。
西山讲师介绍说：“研究发现，随着异硫氰酸酯化合物与P2Y6R的第220位半胱氨酸残基结合，P2Y6R被吸收到细胞内，并在细胞内降解。希望能利用此次的成果开发靶向P2Y6R的炎症性肠病和心力衰竭治疗药物，以及利用氧化还原依赖性内在化机理的其他药物。”相关成果已经发布在Science Signaling的网络版上。
蓝色：作为2012年的诺贝尔化学奖获奖研究也很有名的现有受体蛋白吸收（负反馈）途径。红色：本次研究发现的半胱氨酸硫修饰介导的新型受体吸收＆降解途径。另外还发现，在动物个体中，该机理在功能性食品成分的抗炎效果等方面也发挥着重要作用。（供图：九州大学）
研究团队此前发现，P2Y6R的表达会随着年龄的增长而增加，与高血压和心力衰竭有关。
此次研究，向野生型小鼠和P2Y6R缺陷小鼠施用葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导肠炎并进行了比较。结果显示，在基因敲除小鼠中，DSS诱导性肠炎引起的体重减轻、便血和腹泻等症状比较轻微。也就是说，确认了P2Y6R就是IBD的恶化因子。
接下来，研究团队着眼于P2Y6R抑制化合物MRS2578的化学结构，确认其两端的异硫氰酸酯（ITC）基具有抑制作用。卷心菜中所含的Iberin和花椰菜芽中所含的萝卜硫素等异氰酸酯化合物都存在于食品成分中。研究发现，向细胞直接施用萝卜硫素，P2Y6R会从细胞膜表面移动到细胞内部，在那里被降解。
关于GPCR的细胞内吸收机理，罗伯特·莱夫科维茨教授等人发现了β抑制蛋白（Arrestin）介导的通路，但一些GPCR对β抑制蛋白的敏感性较低，被认为存在其他吸收机理。研究团队此次利用β抑制蛋白低敏感性P2Y6R发现，ITC基与P2Y6R细胞内第三回环的半胱氨酸（Cys220）的SH基结合，会诱导第二回环的赖氨酸（Lys137）泛素化。将P2Y6R的Cys220置换成丝氨酸的突变小鼠（C220S）与野生型小鼠相比反而促进了大肠炎的进展。基于这种Cys修饰的Lys泛素化介导的内在化和降解机理被命名为REDAI（redox-dependent alternative internalization）。已证实REDAI还存在于P2Y6R以外的GPCR中，例如GPR15和T2R19等。
此次的结果表明，P2Y6R过度表达造成的信号增加可能会促进IBD病情发展。另外还发现，功能性食品中所含的萝卜硫素等会通过REDAI系统分解P2Y6R，抑制炎症。
今后，有望基于此次的成果开发靶向P2Y6R的IBD和心力衰竭治疗药物，以及利用REDAI系统的其他疾病的治疗方法和药物。除P2Y6R外，REDAI系统还是味觉和嗅觉控制受体所共有的机理，因此，此次的发现不仅是炎症的预防和治疗，也许还有助于明确新冠病毒后遗症之一的味觉和嗅觉异常的机理。
原文：《科学新闻》
翻译编辑：JST客观日本编辑部
