大阪大学研究生院医学系研究科的谷内田真一教授宣布，与东北大学、东京大学医科学研究所和庆应大学等共同明确了罕见的难治性癌症——广泛发生于消化系统的消化系统神经内分泌肿瘤（NEC）的发病机理。研究团队通过收集日美欧的大量样本，并全面进行基因组分析，发现发病机理引起的基因异常存在差异。NEC高度表达控制向神经内分泌系统分化的转录因子SOX2和ASCL1，研究发现，这与正常情况相反，是由启动子区域的甲基化引起的。该成果有助于实现早期诊断和开发治疗药物。相关内容已经于12月9日发布在美国癌症学会的期刊上。
消化系统神经内分泌肿瘤发病机理（供图：大阪大学）
众所周知，NEC是比胰腺癌恶性程度更高、预后也更差的癌症。WHO根据病理组织图像将消化系统的神经内分泌肿瘤（NENs）分为高分化神经内分泌肿瘤（NET）和低分化神经内分泌肿瘤（NEC）。NET很多都能通过手术根治，病理相对比较清楚。另一方面，NEC根据病理组织图像分为小细胞型和大细胞型，但由于比较罕见且诊断时往往已经转移，很难诊断和获得研究样本，因此一直没有实施基因组分析。
研究团队此次从各种消化系统癌症发病频率较高的日本、美国和荷兰收集了55例NET和60例NEC，全面实施了基因组分析（全基因组分析、全外显子分析、全转录组分析、甲基化分析、ATAC-seq分析）。
首先按器官将NEC分为预后最差的胰腺来源和非胰腺来源进行了分析，发现基因组异常存在差异。确认胰腺源NEC可以分为发生KRAS基因突变，胰腺的导管细胞标记基因（SPP1和CFRT）表达增加的“Ductal-Type”，以及未发生KRAS基因突变，胰腺的导管细胞标记基因（PTF1A）高度表达的“Acinar-type”。
另外发现，在非胰腺消化系统源NEC中，“TP53和RB1基因异常”与“TP53和CCNE1或者MYC基因异常”相互排斥发生，二者都具有结构多态性。此外，胃NEC和大肠NEC各有一例是由病毒感染引起的，这两个病例未发现TP53和RB1基因异常。
消化系统NEC的特征是转录因子SOX2和ASCL高度表达，研究发现，这是由各基因的启动子区域的甲基化引起的，尤其是SOX2高度表达的NEC，促进了基因转录。
以往的报告认为可能存在由胰腺NET转成胰腺NEC的情况，但此次首次确认二者明显不同。NET中不存在NEC常见的RB1基因异常，基因突变也不同，另外还发现，虽然不是全部，但胰腺NET会高频率发生染色体水平的缺失、全基因组重复，以及参与维持染色体结构的MEN1基因突变。
今后有望以此次明确的相关基因为靶标，推进新药开发。
原文：《科学新闻》
翻译编辑：JST客观日本编辑部
