客观日本

探索动物“冬眠之谜”,期待用于移植器官的低温保存

2021年09月29日 生物医药

一些哺乳动物会通过冬眠的方式来度过寒冬。尤其是花栗鼠和与老鼠相似的日本睡鼠等小型哺乳动物,在长达数月的冬眠期有一半以上的时间都是在体温低于10℃的极端低温状态下度过的。北海道大学正以冬眠为线索,研究哺乳动物承受低温和体温快速上升的机制。该研究还有望用来开发在器官移植和再生医疗领域低温保存器官的技术等,应用于医疗领域。

哺乳动物的冬眠被称为“21世纪的生物学前沿研究”,是一种神秘的现象。以人类为首的很多哺乳动物都不冬眠,即使在寒冷的冬季,身体也会通过碳水化合物和脂肪产生热量,将体温维持在37℃左右。但如果因为饥饿等无法维持体温,持续处于低体温状态则会引起器官损伤和细胞死亡,最终导致死亡。

小型冬眠哺乳动物会反复出现体温降到10℃以下的低温状态度过数天的“深度冬眠”和体温暂时快速上升至37℃左右的“中途苏醒”现象。低温状态和体温快速上升对非冬眠动物来说会带来极大的不安。北海道大学的山口良文教授等人研究冬眠的小型动物仓鼠时发现,维生素E与低温耐受性有关。

title

仓鼠也是冬眠的小型哺乳动物之一(图片由北海道大学的山口教授提供)

该研究的契机源于研究室搬家。山口教授等人一直在利用叙利亚仓鼠(黄金鼠)的肝细胞调查低温耐受机制。前往北海道大学后,实验时发现肝细胞失去了低温耐受性。原因是饲养仓鼠的饲料种类发生了变化。

非冬眠动物小鼠的肝细胞在低温下培养时,1~2天就全部死亡。仓鼠的肝细胞在低温下能存活5天以上,之后温度恢复到37℃也能存活。饲料的差别中比较重要的一点是作为维生素E之一的“α-生育酚”的含量。

用富含维生素E的饲料饲养时,仓鼠的肝细胞具备低温耐受性,而用缺乏维生素E的饲料饲养时,低温耐受性会消失。另一方面,小鼠即使利用富含维生素E的饲料饲养也不会获得低温耐受性。调查血液和肝细胞中的维生素E浓度时发现,仓鼠的浓度达到小鼠的10倍以上。

维生素E具有阻止细胞过氧化反应,抑制细胞死亡的作用。仓鼠被认为可以把从饲料中获得的维生素E高浓度保存在血液和肝细胞中,从而预防低温和体温快速上升的压力造成细胞死亡。事实上,野生动物冬眠前会大量进食富含维生素E的水果和坚果,或者将其储藏到洞穴中。

如果能明确高浓度保存维生素E的机制等,就有望实现医疗应用。为进行器官移植而从供体(捐献者)中摘取的器官在实施移植手术前需低温保存,移植后随着温暖的血液流过,器官的温度逐渐升高。明确相关机制后,有望开发帮助减轻这种低温保存和温度上升造成的损伤的技术。预计将来还可应用于再生医疗的器官。

还有很多机制仍然未知

冬眠研究的动向与未来展望
19世纪 报告冬眠中的哺乳动物的生理现象(呼吸和心跳变慢等)
1960年代 全面开始探索引起冬眠的体内物质
2006年 三菱化学生命科学研究所(当时)的近藤宣昭等人报告与花栗鼠的冬眠有关的蛋白质
2020年 筑波大学和理研发现可以人为地使小鼠进入接近冬眠的状态的神经细胞
 

哈佛大学确定在小鼠进入休眠状态时发挥作用的神经细胞
2040年前后 将冬眠的低温耐受性应用于器官保存等技术
2050年前后 人类有望部分进入“人为冬眠”状态

哺乳动物冬眠时呼吸和心跳变慢等生理现象早在100多年前就广为人知,但其机制却大部分都不清楚。北海道大学的山口教授表示:“虽然全球研究冬眠的科研工作者还不多,但新加入进来的人正在增加”。能有效操作基因的“基因组编辑”技术等逐渐发展,使得各种实验成为可能。

2020年相继有研究报告表明可以人为地使不冬眠的小鼠进入接近冬眠的状态。筑波大学与理化学研究所的研究团队发现,使存在于小鼠部分大脑中的神经细胞“Q神经”兴奋,体温和代谢会连续多天下降,并将相关成果发布在了科学期刊《自然》上。

美国哈佛大学的研究团队确定了在饥饿导致体温和代谢暂时下降的“休眠”期间发挥作用的神经细胞。美国加利福尼亚大学的研究团队也报告了参与休眠的神经细胞。

人类未来如果能实现“人为冬眠”,应该会得到广泛的应用。例如,在紧急情况下如果能降低患者的体温和代谢,以抑制病情恶化,就可以为治疗争取更多时间。对冬眠时的“脂肪燃烧”和“肌肉力量不退化”等现象的研究还有望应用于肥胖的治疗和护理等。

日文:越川智瑛、《日经产业新闻》 ,2021/09/10
中文:JST客观日本编辑部