身体不适就去医院。这种我们觉得理所当然的医疗方式到2045年可能会发生巨大变化。日本创新中心（COI）的项目“引领社会向智能生命关怀社会转型的制造业开放式创新基地”正在挑战和确立新的医疗方式，即：装有各种传感器和药物的纳米级小胶囊“纳米机器”通过血管在体内游走，超早期发现并治疗疾病。目标就是把人类从罹患重病时的身体和经济负担以及不安中解放出来，实现人人都能理所当然地享受健康的社会。
木村 广道
川崎市产业振兴财团
纳米医疗创新中心 项目负责人
2013年起任COI项目组长
片冈 一则
川崎市产业振兴财团
纳米医疗创新中心主任
2013年起任COI研究组长
有助于维持健康寿命
2045年实现“体内医院”
在超高龄社会，不患重病，无需他人的帮助或护理，完全生活可以自理的“健康寿命”应该是很多人的愿望。目前日本人的主要死亡原因为癌症、心脏病和脑血管疾病。虽然与以前相比逐渐确立了更好的治疗方法，但治疗时需要住院以及会产生高额的医疗费用等不安依然如影随形。另外，还有不少人因为生活习惯病需要长期往返医院，持续服药治疗。随着医疗领域的发展，医疗费用持续增加造成的财政紧张也已经日益成为社会问题。
COI“引领社会向智能生命关怀社会转型的制造业开放式创新基地”（COINS）正尝试开发能解决这些问题的梦幻科技。纳米医疗创新中心（iCONM）的项目负责人木村广道这样描述COINS的构想：“目标是创建一座小型医院到体内巡视，超早期发现疾病的迹象并立即进行治疗（图1）。虽然听起来可能像科幻作品，但我们目前以2045年实现这种‘体内医院’为目标推进研究”。也就是说，COINS打算实现1960年代的电影《神奇旅程》中描写的世界。
图1：病毒大小的纳米机器自主巡视体内的微环境，24小时提供治疗和诊断的新概念“体内医院”提出了一种前所未有的医疗方式。
人不可能完全不生病，但如果能在本人无法觉察到的早期阶段发现疾病并完成治疗，那么身体就几乎不会有不适的时候，可以始终舒适地生活。纳米医疗创新中心的片冈一则主任表示：“如果能实现体内医院，人类将从疾病和治疗疾病的费用及麻烦中解放出来。也无需再担心生病了怎么办”。体内医院将为预防医疗、家庭护理和附近没有医院的地区的远程医疗提供支持，作为实现任何人都能在日常生活中自主获得健康的社会的新医疗方式备受期待。
在癌症治疗领域即将实现实用化
可以进入肿瘤组织并在里面积聚
实现体内医院的是“纳米机器”，是由直径约为50纳米（10亿分之1米）的高分子制成的胶囊（图2）。胶囊中装有用于发现疾病的传感器和治疗药物，宛若一座“小型医院”。通过注射，将尺寸与病毒差不多大的纳米机器送入体内，让其在血管内到处巡视，检查是否存在异常。最终目标是：即使是轻微感冒也能检测出来并自动进行治疗，从而实现让人完全感觉不到疾病的生活，不过最重要的目标是治疗难治性癌症和脑部疾病等引起严重症状的疾病。
图2：把由亲水性的聚乙二醇和疎水性的聚氨基酸构成的嵌段共聚物溶于水中后，与聚氨基酸结合的抗癌药因为疏水作用会自聚集形成球形。这就是纳米机器。由于外壳是亲水性的，不会被身体排斥，而内侧包裹着抗癌药。在这种纳米机器的表面预先安置识别癌细胞的分子并使其在血管内移动，到达癌细胞后，会穿过尚未发育的血管壁释放抗癌药。
也有即将实现实用化的纳米机器。例如配备抗癌药的纳米机器胶囊表面带有识别癌细胞的分子，能准确发现癌细胞。另外，还利用癌细胞比正常细胞酸性更强的特性，采取了使构成胶囊的高分子与抗癌药的结合在癌细胞中断开，从而自动释放抗癌药的设计。
纳米机器的50纳米尺寸也是一个重要因素。这种机器无不能穿过正常组织的血管壁，但是癌细胞等肿瘤组织由于血管壁尚未发达，所以纳米机器可以进入里面（图3）。另外，在癌细胞中发挥排泄作用的淋巴管也尚未发达，因此进入癌细胞的纳米机器不会被排放出来，而是积累在里面，可以通过使用少量药物实现有效的治疗。
图3：在健康的正常组织中，血管壁上的孔比较小，50纳米的纳米机器无法穿过血管到达外部。而癌组织上有100纳米的粗孔，纳米机器能穿过血管壁进入癌细胞中。
使用纳米机器还可以治疗无法手术的部位，也无需住院。另外，也无需担心会影响正常细胞。片冈就实用化充满期待地表示：“可以在正常生活和工作的同时进行治疗，治疗费用应该也会降低”。
可向脑内递送药物，受到全球关注
还在开发mRNA药物和疫苗
用于脑神经系统疾病的纳米机器正以东京大学和COINS的初创企业Braizon Therapeutics（东京都文京区）为中心推进实用化研究。大脑中有负责为大脑提供保护的屏障——“血脑屏障”，因此药物无法充分抵达大脑，目前尚未完全建立有效治疗脑神经系统疾病的方法。COINS通过优化内含药物的纳米机器的表面结构，使其成功通过了血脑屏障。由此药物可以抵达大脑中的神经细胞，作为与创新治疗和诊断相关的成果，在世界范围内备受关注。
另外，自项目开始以来，COINS还一直在研究作为治疗药物和疫苗使用的纳米机器。尤其是含有信使RNA（ｍRNA）的纳米机器。通常情况下，DNA上的基因信息会被复制到mRNA上来生成蛋白质。如果能利用这个特性从外部投用mRNA来生成目标蛋白质，就可以作为医药品使用。片冈强调说：“以迄今为止的研究为基础，我们也在致力于预防新冠病毒的疫苗开发。 如果能把在体内不稳定的mRNA放入纳米机器中，抵达目标细胞的可能性就会升高”。
图4：实现智能生命关怀社会的关键是6个子研发课题。由负责技术开发的5个团队和负责旨在实现社会应用的系统构建的团队负责。
如上所述，COINS正面向实用化同时推进多个研究课题（图4）。除此之外，通过设法使纳米机器只停留在膝关节内，还有望根治衰老引起的步行障碍。另外，还在大力开发可同时分离、纯化和检测血液中含有的短序列微RNA（miRNA）的“癌症诊断设备”，以及将纳米机器与超声波照射装置等医疗器械相结合来减轻患者负担的治疗方法（图5、6）。
图5：目前正在开发的“癌症诊断设备”。通过检测血液中的微RNA，有助于发现疾病和掌握病情。特点是尺寸小，可以快速诊断癌症。不仅是血液，今后还可以检测尿液和唾液中含有的微RNA，有望实现微创诊断。
图6：声动力疗法是向体内注入纳米机器并使其聚集到癌细胞中，之后从外部照射高密度聚焦超声波（HIFU）的方法。通过产生活性氧，可以有效杀死癌细胞。与放射线不同，HIFU可以照射多次，因此有望根治癌细胞。
全员认可目标未来愿景
一条龙式研究支援设备
在提出挑战性研究主题的项目中，推进跨领域融合和跨行业合作，并建立可以连续创新的机制是必不可少的。木村强调说：“COINS的特点是，允许在一定的规则下相对自由地中途参加或退出项目。国家项目一般会最大限度降低计划变更的可能性，与之相比我们认为这是一个新的尝试”。
图7：全球各地的研究人员聚集在一起，为实现“体内医院”分别致力于各自的研究主题。还有很多研究人员在COINS学习技术和专业知识之后，去了世界各国的研究机构工作。
在前沿研究中，目标实现之前会不断发生各种预料不到的事。因此必须大胆地促进“新陈代谢”，比如从全球征集能为解决当前课题做贡献的人才、技术和知识，并在课题解决后继续构建能为解决下一个课题做贡献的体制（图7）。片冈表示：“我们要实现的未来愿景十分明确，正因为全体成员都认可，所以才能进行合理的调整和更替。还有一些成员通过参加COINS认真思考了自己能以何种形式为社会做贡献，从而明确了自己的研究主题”。
从设施方面也可以看出为持续产生创新而做的努力。作为研究基地的纳米医疗创新中心位于对岸是羽田机场的多摩川沿岸，总建筑面积达9400平方米。这栋四层高的建筑每层都按功能进行了划分，比如生物化学实验区、有机合成实验区等。能在一栋建筑内一条龙式开展研发的结构是高效推进项目的基础。为了让参与项目的大学、研究机构和企业的研究人员自然而然地产生交流，在建筑的中央部分设置了名为“Magnet Area”的交流空间。所属机构和研究领域各不相同的研究人员经常聚集在这里举行学习会。片冈笑着说：“如果各领域的研究人员能在开放的环境中相互激励，并取得很多突破，就可以加速成果的实用化”。
在管理全球企业和风险投资方面经验也比较丰富的木村的领导下，COINS还在非常积极地创办初创企业和设置新业务。参与的研究人员对此给予了高度评价，表示不仅是研究，还能与知识产权、筹资和法律方面的专家建立联系，并掌握管理技能。可见在这里还能学到很多研究以外的内容。这些努力被认为是可以作为开放式创新榜样的领先型独创事例，由此获得了2021年2月举行的第三届日本开放式创新大奖·选拔委员会特别奖。
聆听市民的意见
共同开发新技术
实现体内医院的合作伙伴不单单是研究机构和企业。一项新技术从诞生到在社会中普及需要很长的时间，因此COINS还重视与作为用户的市民之间的关系。片冈表示：“即使体内医院完成了，但如果患者不敢放心使用，可能也很难普及。我们认为，在纳米机器可能用于人体的2045年之前，让社会接受体内医院这个概念非常重要”。
因此，COINS还在与川崎市和日本科学未来馆合作，开展将体内医院构想介绍给市民并收集意见的活动。有人对此充满期待，但也有人对新技术表示担心或者只愿意在患某些疾病时使用。在介绍体内医院可提供从早期发现到治疗的一系列诊疗功能的想法时，还有人表示治疗方法想在咨询医生后自己选择，因此只需通知自己有患病迹象即可，片冈感到非常惊讶。
对于平时很少有机会直接接触社会需求的研究人员来说，市民的意见让他们意识到很多问题。木村就这样做的意义表示：“日本对接受新技术一般都很谨慎。可以在研究阶段聆听市民的意见，并在研究中体现出来的机制让人十分安心。光靠研究人员无法开发出所有人都能放心使用的新技术”。体内医院是颠覆传统医疗的存在方式和人们对疾病的认知的新概念，因此，技术开发者与使用者之间的信任关系非常重要。
人才和技术积极进出
不断产生成果的“发热型基地”
始于2013年度的COINS在2021年度迎来了最后一年。木村就COINS结束后的计划表示：“为了在2045年实现体内医院，今后必须继续积极地吸引人才和资金。另一方面，这种具有挑战性的研发项目也离不开政府的战略承诺。希望能继续保持之前建立起来的合作关系”。
片冈也强调了继续开展研究的重要性。以往的研究项目大多都是到期后组织就解散然后再重新开始的废旧建新式（Scrap and Build），此前积累的内容也有很多都消失了。他表示：“我们认为仅仅继续推进研发是不够的。我们的目标是建立一个人才和技术可以积极进出，并持续面向外部发布成果和信息的‘发热型基地’。将把在之前的研发中掌握了相关知识和经验的人才留在基地内，打造一个有新的知识进来时，能迅速有效地行动起来的基地”。
在超高龄社会日本，人才是宝贵的财产。作为旨在实现成为世界榜样的智能生命关怀社会的研发基地，COINS将不断成长。另外，作为向世界传播实现人类梦想的医疗技术的独创基地，其未来的进一步发展备受期待。
原文：JSTnews 2021年6月号
翻译编辑：JST客观日本编辑部
