国立研究开发法人量子科学技术研究开发机构量子生命・医学部门量子医科学研究所先进核医学基础研究部谢琳主任研究员、胡宽研究员，张明荣部长等人开发了一种通过PET成像预测免疫检查点抑制剂治疗效果的技术。该成果于近日发表在重要的癌症免疫治疗学期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》。该研究得到了瑞典卡罗琳斯卡医学院曹义海教授以及朵燕红博士的帮助。
研究背景
近年来，免疫检查点疗法掀起了一场癌症免疫治疗的革命。免疫检查点抑制剂药物，如Opdivo，可以阻断肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用，从而维持免疫细胞清除癌细胞的效果。但是越来越多的证据表明，免疫检查点治疗的疗效存在个体差异，因此，开发可用于预测治疗效果的指标和诊断方法迫在眉睫。
临床研究表明，肿瘤组织中免疫检查点蛋白的表达量是预测治疗效果的指标之一。例如，PD-L1蛋白的表达量可用于预测Opdivo等免疫检查点抑制剂（抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体）的治疗效果。然而，肿瘤组织中的免疫检查点蛋白会随着时间、环境的变化而不断变化。此外，抗癌药物的使用也会带来表达量的改变。因此，肿瘤组织中的免疫检查点蛋白的表达量并不是最理想的疗效预测指标。考虑到抗肿瘤免疫是一种全身性的反应，研究人员大胆设想：通过可视化非肿瘤区域的免疫响应可以预测免疫检查点抑制剂的治疗效果。
研究内容
在本研究中，研究人员首先开发了一种与吲哚胺氧化酶 (IDO1) 结合的 PET 药物 (11C-L-1MTrp)，该酶被认为在癌细胞的免疫抑制机制中发挥重要作用。接下来研究人员证实了11C-L-1MTrp 可特异性结合IDO1，并可视化小鼠肿瘤内的IDO1蛋白。随后，研究人员使用11C-L-1MTrp-PET对接受了免疫检查点抑制剂治疗的荷恶性黑色素瘤的小鼠行全身成像。结果显示：11C-L-1MTrp在肿瘤中的富集不能反映免疫检查点治疗的效果差异。然而，研究者们发现，在治疗效果较好的小鼠中，11C-L-1MTrp显示出特异性的肠系膜淋巴结高摄取，这一结果意味着肠系膜淋巴结中的IDO1表达量是预测免疫检查点抑制剂治疗效果的指标（图1）。
图1. A) 荷恶性黑色素瘤的全身PET成像。B）肠系膜淋巴结的解剖示意图。C）肠系膜淋巴结中11C-L-1MTrp的放射能。
基于上述发现，研究人员进一步使用11C-L-1MTrp-PET对接受免疫检查点抑制剂治疗的小鼠进行了长程追踪。通过对治疗前，治疗中和治疗后的小鼠进行成像，研究者发现小鼠的肠系膜淋巴结中的11C-L-1MTrp蓄积可以完美的预测全身性抗肿瘤免疫响应，从而可以指导用药。
为了验证11C-L-1MTrp-PET成像预测免疫治疗效果的普适应，研究人员使用一种联合免疫疗法配方（抗PD-1抗体+抗CTLA-4抗体+环磷酰胺）对荷恶性黑色素瘤的小鼠进行治疗，在治疗终点，研究人员根据肿瘤的大小对小鼠进行分组（治疗有效组 与 治疗失败组）。随后，研究人员对两组小鼠行11C-L-1MTrp-PET成像，结果表明：治疗有效组的老鼠的肠系膜淋巴结中的11C-L-1MTrp-PET摄取远高于治疗失败组，相关性分析显示，肠系膜淋巴结中的11C-L-1MTrp摄取与治疗效果呈现高度的正相关，即治疗效果越好，肠系膜淋巴结中的11C-L-1MTrp的摄取越高（图2）。
图2. A) 实验方案示意图。B）肿瘤生长曲线。C）肠系膜淋巴结中的放射能。D）肿瘤大小变化率与肠系膜淋巴结中的放射能的相关性曲线。
研究结论
上述结果表明肠系膜淋巴结中11C-L-1MTrp的积累量可以作为预测Opdivo等癌症免疫治疗效果的指标。该技术有望应用于预测癌症免疫疗法的治疗效果，实现个性化治疗。为了实现这一目标，研究人员表示正在考虑在临床试验中验证这项技术的可行性，并评估其作为预测免疫治疗效果的实际价值。研究要点：
1. 开发了一种基于天然氨基酸色氨酸（Trp）的PET药物，其可以用于可视化活体内的吲哚胺加氧酶 (IDO1)，该酶被认为是一种重要的免疫检查点蛋白，在癌细胞的免疫抑制机制中发挥重要作用。
2. 在接受了免疫检查点抑制剂治疗的荷恶性黑色素瘤小鼠中，发现了PET药物在高治疗效果小鼠的肠系膜淋巴结中有着高度特异性的蓄积，而且蓄积量与治疗效果之间存在正相关。
3. 未来将在人体中验证该技术的可行性，预测该技术将广泛应用于癌症免疫个性化治疗。
论文信息：
题目: Off-tumor IDO1 target engagements determine the cancer- immune set point and predict the immunotherapeutic efficacy
期刊 Journal for ImmunoTherapy of Cancer
论文链接：jitc.bmj.com/content/9/6/e002616
文 胡宽（日本国立研究开发法人量子科学技术研究开发机构 量子生命・医学部门 量子医科学研究所 先进核医学基础研究部 研究员）
编辑 JST客观日本编辑部
