日本理化学研究所等组成的研究团队宣布，利用果蝇明确了肠道干细胞伴随衰老而过度增殖并发生癌变的分子机制。哺乳动物也会发生干细胞癌变，此次的成果可能有助于阐明人类在衰老过程中罹患癌症的生物机制。
具有分化能力的干细胞在维持生物的身体方面发挥着重要作用。但干细胞无序增殖会引发癌变，因此必须严格控制其增殖。尤其是新陈代谢速度较快的消化道，作为基于干细胞的组织维持和癌变的研究对象备受关注。衰老会导致肠道干细胞过度增殖并发生癌变，但此前一直不清楚其机制。
因此，研究团队调查了作为多细胞生物模型经常被用于实验等的果蝇。与人类一样，果蝇的肠道干细胞也会随着衰老而过度增殖并发生癌变，最终导致个体死亡。研究团队利用野生型和“白色基因”功能丧失的“白色突变体”对幼龄（羽化后1周）与老龄（羽化后1.5～2个月）果蝇进行比较发现，野生型的肠道干细胞会随着衰老而过度增殖，但白色突变体则没有。
果蝇的肠道干细胞。绿色为细胞膜，蓝色为细胞核。老龄野生型（左）的细胞过度增殖，而白色突变体没有。右下方的刻度为50微米（图片由理化学研究所提供）
另外还发现，随着衰老，野生型的肠道干细胞中会积累B族维生素“叶酸”的代谢物，而白色突变体则不会积累。叶酸代谢物会控制DNA合成，被认为是细胞增殖所需的物质。在野生型中，衰老会增加白色基因在肠道干细胞中的表达，并导致叶酸代谢物在肠道干细胞中积累。另外还发现，积累的叶酸代谢物会促进DNA合成，从而促进细胞增殖和癌变。
另一方面，研究团队在实验中抑制白色基因的表达和叶酸代谢物的积累后发现，可以抑制肠道干细胞癌变，延长个体的寿命。施用抑制DNA合成的药物也能消除衰老引起的肠道干细胞癌变。
左图是用药物抑制肠道干细胞中的白色基因表达量（黑色）的结果。与不加抑制时（灰色）相比，存活率的下降速度比较缓慢。右图是在肠道干细胞中抑制叶酸代谢物合成酶的功能后的结果。老龄个体中分裂的细胞减少了（图片均由理化学研究所提供）
以上一系列结果表明，衰老会增加果蝇肠道干细胞中的白色基因，并导致叶酸代谢物积累。另外发现，叶酸代谢物会促进DNA合成，导致细胞过度增殖，从而发生癌变。已知白色基因突变后，果蝇的眼睛会变白。此次还发现，这也与衰老时肠道干细胞发生癌变有关。
人类拥有与白色基因相似的基因。另外，叶酸代谢与人类的癌症也有关，抑制叶酸代谢的抗癌药已得到广泛应用。研究团队中的理研生命机能科学研究中心动态稳态研究团队组长兪史幹（YOO Sa Kan，遗传学）在记者发布会上表示：“叶酸被认为是细胞癌变的必要物质，但此次还发现，不仅是必要物质，还会促进癌变。关于对人体的影响，目前还没有确切的结论，但从长期来看，该成果可能会为医学做出贡献”。
研究团队由理研和关西学院大学等的研究人员组成。相关成果已于日本时间4月6日发表在代谢和稳态相关的专业期刊《Nature Metabolism》上。
【论文信息】
题目：white regulates proliferative homeostasis of intestinal stem cells during aging in Drosophila
期刊：Nature Metabolism
URL：nature.com/articles/s42255-021-00375-x
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日文：JST Science Portal 编辑部
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