本文根据大阪大学成果发布编译整理而成
大阪大学研究生院医学系研究科的明神悠太医生、疋田隼人助教和竹原彻郎教授（消化系统内科学）与国立国际医疗研究中心的杉山真也副项目组长等人组成的研究团队发现，肝细胞之一的肝星形细胞会通过与肝癌细胞相互作用加剧肝细胞癌的发展。
众所周知，包括肝癌在内的很多癌组织中除癌细胞外，还存在成纤维细胞、免疫细胞和血管内皮细胞等正常细胞，以及血管、淋巴管和结缔组织等，在癌细胞周围形成了有利于癌症生长的肿瘤微环境。肝星形细胞在肝脏受损后会被激活，作为成纤维细胞参与组织修复。研究认为，在肿瘤微环境中，成纤维细胞会释放各种各样的生长因子，因此认为可能是激活的肝星形细胞与肝癌细胞相互作用，促进了癌症的发展。
此前有报告显示，肝星形细胞的活化是自噬增强引起的。此次研究团队发现，肝癌细胞会增强肝星形细胞的自噬。另外还发现，自噬增强会促进肝星形细胞分泌GDF15，从而促进肝癌细胞增殖（图1）。研究发现，肝星形细胞缺少GDF15的肝癌模型小鼠能抑制肝癌发展。此外，研究团队在人肝癌组织中的肝星形细胞中也发现了GDF15的表达，并确认血清GDF15浓度较高的肝细胞癌患者预后不良。利用此次的成果，有望开发靶向GDF15的肝细胞癌新治疗药物。
图1：肝肿瘤微环境中的肝星形细胞与肝癌的相互作用
研究成果
研究团队发现，将肝星形细胞和肝癌细胞一起培养时，肝星形细胞的自噬增强，而且会促进肝癌细胞增殖。另外，将停止自噬的肝星形细胞与肝癌细胞一起移植到免疫缺陷小鼠身上发现，与移植正常的肝星形细胞时相比，可抑制肿瘤增殖（图2A）。利用肝癌模型小鼠的实验显示，抑制肝星形细胞的自噬可以抑制肝癌细胞增殖和肝癌发展（图2B）。
图2：控制星形细胞自噬可抑制肿瘤增殖
接下来，研究团队全面探索了与肝癌细胞一起培养时表达量增加、而抑制肝星形细胞的自噬后表达量减少的肝星形细胞分泌蛋白，确定了GDF15。使用培养细胞的实验显示，抑制肝星形细胞的GDF15后，肝癌细胞的增殖得到抑制（图3A）。另外，利用肝癌模型小鼠的实验显示，使肝星形细胞的GDF15缺失可抑制肝癌的发展（图3B）。
图3：抑制星形细胞的GDF15，可抑制肿瘤增殖
利用肝切除标本进行单细胞测序和免疫染色发现，人肝细胞癌的肿瘤内也存在表达GDF15的肝星形细胞（图4）。另外，血清GDF15浓度较高的肝细胞癌患者预后不良。
图4：人肝癌内也存在表达GDF15的肝星形细胞
这些结果表明，肝肿瘤微环境中的肝星形细胞通过增强自噬分泌GDF15，从而加剧肝癌的增殖，本研究明确了肝癌细胞与肝星形细胞的相互作用机制。
今后，针对GDF15的中和抗体等靶向GDF15的治疗有望作为肝癌患者的新治疗方案之一推进临床开发。
论文信息
题目：Hepatic stellate cells in hepatocellular carcinoma promote tumor growth via growth differentiation factor 15 production
期刊：Gastroenterology
DOI: 10.1053/j.gastro.2020.12.015
日语发布资料
编译：JST客观日本编辑部
