本文根据神户大学成果发布编译整理而成
神户大学在东京大学研究生院医学系研究科国际保健学专业的藤本明洋教授的协助下，通过与藤田医科大学、大阪大学、东北大学、宫城县立癌症中心、姬路市、大阪市立综合医疗中心、岐阜大学、大阪医科大学和四日市看护医疗大学等众多研究团队合作，全球首次发现，正常的胰腺细胞（培养的人胰管上皮细胞）表达(P)RR的话，会导致基因组变得不稳定，也就是说，会发生基因和染色体异常，变成具有癌症性质的细胞。
研究团队此次发现，使人的胰管上皮细胞表达(P)RR时，细胞变成了癌细胞的形态，而这种变化伴随着整个染色体的大量基因和染色体异常。
另外研究还发现，DNA的复制和修复，以及端粒的延伸等“保持DNA完整的功能”全部出现问题。研究团队实际为免疫缺陷小鼠移植大量表达(P)RR的人胰管上皮细胞后也确认会形成肿瘤。
以上结果强烈表明，(P)RR与胰腺癌的发病有根本性关系，因此，目前香川大学医学部药理学教室正在开发靶向(P)RR的癌症新治疗方法和诊断方法。
研究背景
众所周知，胰腺癌是最难治疗的癌症。胰腺癌由于基因组不稳定，很多基因和染色体会发生异常，这被认为是难以治疗的原因。另一方面，此前已知(P)RR是作为与高血压等有关的肾素-血管紧张素系统的一部分工作的，但研究团队在先行研究中发现，胰腺癌中的(P)RR表达增加，而且与癌症的进展有关。另外，在先行研究中还偶然发现，(P)RR的表达在癌变之前的癌前病变阶段就已经开始增加。因此，研究团队认为，正常胰腺细胞中的(P)RR表达增加可能会引起癌症中出现的基因组不稳定，即基因和染色体会发生异常，所以决定推进该研究。
研究结果
1）(P)RR表达增加后，正常胰腺细胞开始出现癌细胞的特性
胰管上皮细胞癌变的话就会变成胰腺癌。因此，研究团队进行了基因诱导，使培养的人正常胰管上皮细胞（HPDE-1/E6E7）始终过度表达(P)RR（Fig.1A）后发现，正常细胞会变成癌症中出现的大小不一、形状不规则的细胞核和细胞（Fig.1B及1C）。
Fig.1：正常细胞中的(P)RR表达增加后，会发生细胞异型
A : (P)RR表达细胞的示意图
B : (P)RR表达细胞的细胞大小变得多样化和巨大化。比例尺：200μm
C : (P)RR表达细胞中出现多样化的细胞核，发生染色体异常。比例尺：25μm
2）正常胰腺细胞中的(P)RR表达增加后，基因组变得不稳定
因此，研究团队利用新一代测序仪对基因和染色体进行了比较。由此发现，(P)RR大量表达的话，会导致整个染色体的基因组都变得不稳定，即大量基因和染色体都会发生异常（Fig.2）。也就是说，可能会像癌症那样，导致基因和染色体无法正常工作。
Fig.2：(P)RR表达细胞的基因组变得不稳定
A：在(P)RR表达细胞中，体细胞突变数量约增加6.5倍。
B：在(P)RR表达细胞中，染色体结构突变数量约增加8.8倍。
3）(P)RR大量表达的话会变成肿瘤
使培养的正常人胰管上皮细胞表达(P)RR的话，细胞的增殖速度会加快（Fig.3A）。另外，将其移植到免疫缺陷小鼠的肾脏中后，形成了含有异型细胞（癌症的特征）的肿瘤（Fig.3B）。这些结果表明，(P)RR是形成胰腺癌的主要因素之一。
Fig.3：表达(P)RR的细胞群形成癌组织。
A：在18天的培养时间内的正常细胞和(P)RR表达细胞的细胞数量。显示的数值为平均值±标准误差（N=3）。*P<0.05 vs. 正常细胞
B：(P)RR表达细胞中形成了由异型细胞构成的癌组织。比例尺：50μm
结论
此次的研究表明，正常胰腺中的(P)RR表达增加后，基因组会变得不稳定，即基因和染色体会发生异常，可能引发癌症。该研究成果提供了有力的证据证明可将(P)RR作为开发胰腺癌治疗方法和诊断药物的有效靶分子使用，今后有望开发新的诊断和治疗方法。
论文信息
题目：Aberrant （pro）renin receptor expression induces genomic instability in pancreatic ductal adenocarcinoma through upregulation of SMARCA5/SNF2H
期刊：Communications Biology
DOI：10.1038/s42003-020-01434-x
日文发布
编译：JST客观日本编辑部
