客观日本

庆应大学查清肝炎发病的新机制,成功开发出新型抗体制剂

2020年12月10日 生物医药

本文根据庆应义塾大学发布资料编译整理而成

日本庆应义塾大学医学部药理学教室的竹马真理子副教授和安井正人教授,与该校全球研究所的田中爱美研究员组成的研究团队,利用肝炎模型小鼠进行的实验发现,肝脏局部存在的免疫细胞巨噬细胞中表达的水通道蛋白3(AQP3)在肝炎和肝硬化的发病过程中发挥着重要作用。

此次研究发现,与野生型小鼠相比,AQP3缺失小鼠的急性肝损伤和慢性肝炎症状会减轻。另外还发现,缺乏AQP3的巨噬细胞会抑制肝损伤发病过程中发生的细胞激活,由此来减少肝脏的慢性炎症和纤维化,这表明巨噬细胞中的AQP3在慢性肝炎的发病过程中发挥着重要作用。

试验首先向小鼠投喂四氯化碳和硫乙酰胺等药物,诱发急性或慢性肝炎(药物诱发性肝炎模型)。投喂的药物最初会破坏肝脏的实质细胞,由此而释放出来的各种因子会激活作为免疫细胞之一的巨噬细胞。被激活的巨噬细胞引起肝脏发炎,弥漫的炎症会激活肝星形细胞,导致肝脏逐渐纤维化(图1)。此次发现,在用药引发肝炎的过程中,与野生型小鼠相比,AQP3缺失小鼠的急性肝炎和慢性肝炎症状(肝纤维化)减轻(图2、左)。

接下来还发现,在缺乏AQP3的巨噬细胞中,用药引发的细胞激活和发炎频率降低,表明巨噬细胞中的AQP3在诱发和维持肝脏的炎症方面发挥着重要作用。另外还发现,其原因是,AQP3运输的过氧化氢(H2O2)控制了肝脏的氧化应激,调节了炎症状态(图1)。

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【图1】AQP3在肝损伤发病过程中的作用

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【图2】通过抑制AQP3抑制肝炎的效果
左:在AQP3缺失小鼠中,药物诱发的肝纤维化症状减轻
右:投用AQP3抗体能抑制急性肝炎症状(炎性细胞因子TNF-α的表达增加)

此外,研究团队还全球首次成功制作了抑制AQP3功能的抗AQP3单克隆抗体。将该抗体用于肝炎模型小鼠后,抑制了约70%的急性肝炎症状(图2、右)。另外研究团队还确认,通过长期投用抗体,还能减轻肝脏纤维化等慢性肝炎的症状。以上结果表明,AQP3抗体可以抑制巨噬细胞被激活,减轻肝脏的氧化应激和炎症(图1)。

由此,研究团队全球首次确立了抑制AQP3的单克隆抗体,并在患急性和慢性肝炎的模型小鼠中确认,投用AQP3抗体可抑制肝炎的发病。

今后研究团队将进一步研究AQP3在肝炎和肝硬化的病情发展中的作用,此外,通过开发AQP3抗体和AQP3抑制剂,还有助于开发新的肝炎和肝硬化治疗方法。

论文信息
题目:Inhibition of aquaporin-3 in macrophages by a monoclonal antibody aspotential therapy for liver injury
期刊:Nature Communications
DOI:10.1038/s41467-020-19491-5

日语发布资料
编译:JST客观日本编辑部