本文根据东京都健康长寿医疗中心研究成果发布资料编译而成
日本东京都健康长寿医疗中心的研究部长石渡俊行、系长级研究员佐佐木纪彦和研究副部长丰田雅士等人与加利福尼亚大学的Murray Korc教授等通过合作研究，共同发现了利用生长因子受体FGFR4的特异性抑制剂诱导胰腺癌细胞衰老并将其去除的方法。这种新的治疗方法除了抑制胰腺癌的增殖和浸润外，还能诱导其衰老，有望为改善胰腺癌的预后做出巨大贡献。
研究背景
胰腺癌患者正在以老年人为中心迅速增加，很多在发现时癌细胞已经发生浸润和转移，无法再接受手术。长期以来，患者的5年生存率始终低于10％，因此，需要尽快开发胰腺癌的早期诊断方法和新的治疗方法。有研究显示，成纤维细胞生长因子19（FGF19）的特异性受体FGFR4介导的信号传递与癌症的发生和进展有关。不过，关于FGFR4在胰腺癌细胞中的作用，以及靶向FGFR4的治疗方法的研究一直没有进展。
研究成果
正常的人体胰腺组织中几乎不表达FGFR4，但癌症组织体积较大的晚期胰腺癌患者的癌细胞中则会大量表达FGFR4。研究确认，人类的胰腺癌培养细胞PK-1细胞中高度表达FGFR4，不仅是来自其他细胞的FGF19，还利用癌细胞自身产生的FGF19的自分泌/旁分泌（autocrine/paracrine）机制发挥了作用。投用FGFR4的特异性抑制剂BLU9931后，能抑制胰腺癌细胞的ERK、AKT及STAT3通路，减少细胞增殖，另外，通过减少MT1-MMP，还抑制了细胞浸润。在存在BLU9931的情况下培养胰腺癌细胞确认，这样会诱导细胞衰老，特征包括细胞增大、衰老相关的半乳糖苷酶活性增加、出现衰老相关的分泌表型（SASP）等，衰老的胰腺癌细胞可以利用衰老细胞死亡诱导药物槲皮素去除。
研究意义与展望
本研究全球首次发现，抑制FGFR4可以抑制胰腺癌的增殖和浸润，同时还能诱导细胞衰老（图1）。对于表达FGFR4的胰腺癌，可以在诱导细胞衰老的同时使用衰老细胞死亡诱导药物，有望成为全新的划时代治疗方法（图2）。另外，作为靶向表面抗原的新型癌症治疗法备受关注的光免疫疗法也有望以FGFR4为靶分子（图3）。
图1：抑制剂对FGFR4为阳性的胰腺癌细胞的效果
表达FGFR4的胰腺癌细胞会产生配体FGF19，作用于自分泌/旁分泌（autocrine/paracrine）机制。利用FGFR4的选择性抑制剂BLU9931抑制FGF19和FGFR4信号后，会抑制下游的ERK、AKT和STAT3通路。同时会影响各种基因表达，抑制细胞增殖和浸润，并诱导细胞衰老。
图2：诱导胰腺癌衰老的新治疗战略
针对FGFR4为阳性的胰腺癌细胞，添加BLU9931会诱导伴随DNA损伤的细胞衰老。FGFR4为阳性的衰老胰腺癌细胞会分泌衰老细胞特有的SASP因子。向衰老细胞投用诱导细胞死亡的衰老细胞死亡诱导药物，可以去除衰老的胰腺癌细胞。
图3：靶向FGFR4的胰腺癌光免疫疗法
对于FGFR4为阳性的胰腺癌患者，通过导入在抗FGFR4抗体中添加光敏物质的抗体，可通过照射非热红光仅破坏FGFR4为阳性的胰腺癌细胞。
【论文信息】
题目：FGFR4 inhibitor BLU9931 attenuates pancreatic cancer cell proliferation andinvasion while inducing senescence – evidence for senolytic therapy potential in pancreatic cancer
期刊：Cancers
DOI ：10.3390/cancers12102976
研究成果发布资料
编译：JST客观日本编辑部
