客观日本

庆应大学等查清食管鳞状细胞癌的恶化机制

2020年10月15日 生物医药

本文根据庆应义塾大学研究成果发布资料编译而成

日本庆应义塾大学医学部微生物学与免疫学教室的谷口浩二副教授与和访问研究员川副彻郎等人组成的研究团队,与九州大学研究生院消化器与综合外科的森正树教授,以及群马大学研究生院医学系研究科综合外科学讲座的佐伯浩司教授等人开展了联合研究,通过源自人体食管鳞状细胞癌的培养细胞和小鼠实验确认,食管鳞状细胞癌的癌细胞自身分泌的IL-6家族细胞因子之一白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor;LIF)除了此前已知的JAK-STAT3通路外,在受体gp130的下游还会激活Src家族激酶(Src family kinase;SFK)-Yes相关蛋白质(Yes-associated protein;YAP)的通路,从而加剧食管鳞状细胞癌的发展。

另外研究团队还确认,同时使用SFK抑制剂和JAK抑制剂,几乎可以100%抑制癌细胞增殖。SFK抑制剂和JAK抑制剂已经被用来治疗人类的其他疾病,今后有望应用于靶向LIF-SFK-YAP通路的食管鳞状细胞癌的治疗。

食管癌是食管粘膜发生的恶性肿瘤,常见于男性。日本发现的食管癌有90%是食管鳞状细胞癌,这种癌症与吸烟和饮酒有很大的关系。癌变早期发现的病例可以通过内窥镜手术切除,而晚期病例要应用包括手术和化疗等在内的多种治疗方法。不过,晚期病例的治疗效果并不理想,亟需开发新的治疗方法。

研究团队此次首先发现,在食管鳞状细胞癌细胞系中,癌细胞本身会表达IL-6家族细胞因子LIF。为调查表达LIF的重要性,研究团队在人类食管鳞状细胞癌细胞系中抑制了LIF的表达,发现这样可以抑制细胞增殖、促进细胞死亡、抑制细胞浸润及癌症干细胞(图1A)。另外,将抑制了LIF表达的人类食管鳞状细胞癌细胞系移植到免疫缺陷小鼠身上发现,显著抑制了肿瘤在小鼠体内的增殖(图1B)。

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图1:LIF-SFK-YAP通路在食管鳞状细胞癌中的重要性

接下来,研究团队调查了LIF在人类食管鳞状细胞癌细胞系中激活了哪些信号传递通路,发现除此前已知的JAK-STAT3通路外,还激活了SFK-YAP通路。此外,在癌组织切片中也发现了YAP激活与SFK激活,以及YAP激活与LIF表达之间的关联。以上结果表明,YAP在食管鳞状细胞癌中的激活可能是由癌基因SFK介导的。此外还确认,为抑制上述两条通路而同时使用SFK抑制剂和JAK抑制剂,几乎可以100%抑制癌细胞增殖(图1C)。

以上结果表明,食管鳞状细胞癌细胞自身分泌的LIF除JAK-STAT3通路外,还会激活SFK-YAP通路,从而加剧癌症的发展,LIF-SFK-YAP通路有望成为食管鳞状细胞癌的新治疗靶标(图 2)。

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图2:食管鳞状细胞癌中的LIF信号传递通路

论文信息
题目:Autocrine Leukemia Inhibitory Factor Promotes Esophageal Squamous Cell Carcinoma Progression via Src Family Kinase-Dependent Yes-Associated Protein Activation
期刊:Molecular Cancer Research(在线)
DOI:10.1158/1541-7786.MCR-20-0186

研究成果发布资料
编译:JST客观日本编辑部

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