客观日本

京都大学发现预测急性髓系白血病预后的新标志物

2020年10月15日 生物医药

本文根据京都大学的研究成果发布资料编译而成

急性髓系白血病(AML)通常根据白血病细胞出现的染色体异常类型等进行风险分类,然后根据风险进行治疗。不过,即便是被划分为低度~中度风险的患者,也会有相当数量的患者复发或死亡,因此需要确定能更准确地预测患者预后的标志物。

京都大学研究生院医学研究科的松尾英将助教、吉田健一助教(现为Wellcome Sanger Institute研究员)、小川诚司教授和足立壮一教授等人组成的研究团队,利用新一代测序仪,针对日本儿童癌症研究团队(JCCG)展开的AML-05临床试验入组儿童AML患者的样本,实施了全面的基因解析。另外,还整合并解析了海外的AML患者数据集,发现在出现名为MLL(KMT2A)重排的染色体异常的AML病例中,发生KRAS基因突变的病例预后较差。而且,KRAS基因突变在以前就被认为预后较差的染色体异常(MLL重排)模式的患者中更为常见,在高风险患者组和中低风险患者组均与预后不良有关。

综上所述,调查MLL重排AML患者是否存在KRAS基因突变,有助于更准确地进行风险分类,从而根据风险选择合适的治疗方法。

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图:MLL重排AML患者的综合基因解析结果(上)以及KRAS基因突变频率和对预后的影响(下)

急性髓系白血病(AML)根据白血病细胞出现的染色体异常的类型等进行风险分类,然后根据风险进行治疗。例如,造血干细胞移植等强力治疗方法出现感染和后期并发症等的风险也比较高,因此并不是所有AML患者都适合这种治疗,仅适用于风险分类属于高风险的患者。不过,目前的风险分类差强人意,中低风险的患者也会出现相当数量的复发或死亡等。因此,需要确定能更准确地预测患者预后的新标志物。

在AML中,尤其是在婴儿和儿童常见的MLL(KMT2A)重排AML中,此前就知道预后因MLL重排模式而异,但关于共存的基因突变对预后的影响知之甚少。

在此次研究中,研究团队首先利用新一代测序仪对JCCG(日本儿童癌症研究团队)开展的临床试验AML-05入组的56例儿童MLL重排AML病例的样本实施了全面的基因解析。另外,还整合并解析了104例海外儿童AML患者的数据集,由此明确了不同MLL重排模式的基因突变分布(图1)。

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图1:MLL重排AML患者的不同重排模式的基因突变分布

接下来研究团队调查了在儿童MLL重排AML患者中检测出来的各种基因突变对预后的影响,发现KRAS基因的突变与预后不良有关(图2)。此外,研究团队还通过与德国的研究团队的合作,解析了81例成人MLL重排AML,同样发现KRAS基因突变组的预后较差(图3)。另一方面,研究团队还解析了581例MLL重排病例以外的AML病例,未发现KRAS基因突变与预后有关。

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图2:KRAS基因突变在儿童MLL重排AML中对预后的影响

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图3:KRAS基因突变在成人MLL重排AML中对预后的影响

最后,研究团队将解析病例分为高风险(预后不良)MLL重排模式(MLL-MLLT10、MLL-MLLT4、MLL-MLLT1)病例和除此之外的MLL重排模式病例,调查了KRAS基因突变的频率和对预后的影响。由此发现,KRAS基因突变频率在高风险MLL重排模式病例中高达约43%,而在其他病例中只有16%,另外还发现,在所有患者组,KRAS基因突变都与预后不良有关(图4)。

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图4:不同MLL重排模式的KRAS基因突变频率以及对预后的影响

以上结果表明,特定MLL重排模式(MLL-MLLT10、MLL-MLLT4、MLL-MLLT1)的患者存在高风险的理由至少有一部分有望用高频率KRAS基因突变来解释,而且无论基于MLL重排模式的风险分类属于什么水平,KRAS基因突变都与预后不良有关。

患者被诊断为MLL重排AML时,通过调查白血病细胞是否发生KRAS基因突变,有助于实现更准确的风险分类,并根据风险选择合适的治疗方案。今后计划使用更多的样本,更详细地查清KRAS基因突变作为预后因子的意义,此外,还预定针对此次发现预后不良的、携带KRAS基因的MLL重排AML,研发新的治疗方法。

论文信息
题目:Fusion partner specific mutation profiles and KRAS mutations as adverse prognostic factors in MLL-rearranged AML
期刊:Blood Advances
DOI:10.1182/bloodadvances.2020002457

研究成果发布资料
编译:JST客观日本编辑部

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