客观日本

东京大学发现抑制干扰素的SARS-CoV-2蛋白 ORF3b,从而导致病情加剧

2020年09月11日 生物医药

东京大学医科学研究所附属感染症国际研究中心系统病毒学领域的佐藤副教授等人组成的研究团队,发现了抑制产生干扰素的新冠病毒(SARS-CoV-2)蛋白ORF3b,干扰素在针对病毒感染的免疫反应中发挥着核心作用。

SARS-CoV-2 蛋白ORF3b的干扰素抑制活性比2002~2003年在世界各国流行的SARS病毒(SARS-CoV)的ORF3b蛋白更强,因此ORF3b蛋白的功能可能与COVID-19的病情发展有关。研究团队对目前全球流行的病毒序列进行全面解析发现,出现了干扰素抑制效果增强的ORF3b突变体。

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截至2020年9月9日,新冠病毒(SARS-CoV-2)已在全球造成2,740多万人感染,近90万人死亡。目前,全球正在紧急开发疫苗和抗病毒药物,但对于这种去年年底突然出现的病毒,现在还有很多不明之处,而且几乎不清楚感染的机理。

以往的研究通过对新冠病毒感染症(COVID-19)患者进行分析发现,这种传染病的特征之一是,与流感和SARS等其他呼吸系统的感染症相比,在人体防御病毒感染方面发挥核心作用的干扰素的产生明显受到了抑制。干扰素的产生受抑被认为与COVID-19的病情发展有关,但一直不清楚其原理。

此次,研究团队首先比较了新冠病毒和SARS病毒的基因长度,发现SARS-CoV-2的ORF3b基因明显比SARS-CoV要短。

此前已知SARS-CoV的ORF3b基因具有抑制干扰素产生的功能。因此,研究团队怀疑基因长度的差异可能与感染SARS-CoV-2后,干扰素的产生被抑制有关,所以对SARS-CoV-2的ORF3b实施了功能解析。

由此发现了一个令人吃惊的结果,即SARS-CoV-2的ORF3b蛋白的干扰素抑制活性比SARS-CoV的ORF3b蛋白更强。另外,研究团队还对在蝙蝠和穿山甲身上确定的SARS-CoV-2近缘病毒的ORF3b蛋白实施了同样的解析,发现它们都与SARS-CoV-2的ORF3b蛋白一样,具有强烈的干扰素抑制性。

此外,研究团队对公共数据库GISAID中录入的17,000多种全球流行病毒的序列进行全面解析发现,厄瓜多尔确定的一种病毒具有ORF3b的长度部分延长的序列。重新构建该序列并进行实验发现,这种ORF3b突变体与全球正在流行的SARS-CoV-2的ORF3b相比,显示出更强的干扰素抑制效果。研究团队与确定该病毒的厄瓜多尔医生取得联系后确认,感染该病毒的2名COVID-19患者均为重症,其中1人已经死亡。

以上结果表明,新冠病毒的ORF3b蛋白具有强烈的干扰素抑制性,这可能与COVID19的症状有关。另外还发现,目前流行的病毒中出现的ORF3b基因突变会增强对干扰素的抑制。

不过,目前还没有证据表明这种病毒的病原性在增强。研究团队解析17,000多个病毒序列后,仅在2个序列中检测出这种突变体。所以,目前认为这种突变体作为强毒株流行的可能性还非常低。

另一方面,利用试管实施的实验显示,这种ORF3b突变体对干扰素的抑制性非常高,因此,ORF3b有望作为解析病毒基因序列评估病毒病原性的指标之一使用。

论文信息
题目:SARS-CoV-2 ORF3b is a potent interferon antagonist whose activity is increased by a naturally occurring elongation variant
期刊:Cell Reports
DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108185
URL:cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(20)31174-8

日语发布原文

文:JST客观日本编辑部

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