横滨市立大学医学部循环系统与肾脏和高血压内科学教室及该大学附属市民综合医疗中心心血管中心的松泽泰志讲师等人组成的研究团队，与国立研究开发法人量子科学技术研究开发机构、国立研究开发法人国立循环器病研究中心以及横滨市立大学医学部急救医学教室的竹内一郎主任教授等人合作，实施了日本首项调查临床结果的研究，分析了影响新冠病毒病情的背景和因素。此次研究以2020年2月1日至5月1日期间在神奈川县内的6家医疗机构住院的151名新冠病毒感染患者为对象。
以所有患者为对象的单变量分析显示，高龄（65岁以上）、心血管疾病史、糖尿病和高血压等因素与需要吸氧的重症肺炎相关，多变量分析显示，高龄（65岁以上）因素与重症肺炎相关。
另外还对患有高血压的新冠病毒患者进行了调查，发现在感染新冠病毒之前就服用降压药肾素-血管紧张素系统抑制剂“血管紧张素转化酶抑制剂（ACE抑制剂）或者血管紧张素受体拮抗剂（ARB）”的患者，与新冠病毒感染有关的意识障碍发生率较低。
这一结果表明，肾素-血管紧张素系统抑制剂有望减少新冠病毒感染重症化。在新冠疫情现已发展为全球大流行、日本也开始出现第二波疫情的情况下，本次研究取得的发现被认为能提供重要的启发。
研究背景
新冠病毒感染症在中国武汉首先爆发后，迅速蔓延到全球各地。日本的疫情始于停靠在横滨港的钻石公主号游轮上发生的聚集性感染，随着疫情在日本国内扩散，高血压和糖尿病等生活方式病以及心血管疾病和肾病患者的重症化备受关注。
最新版高血压治疗指南（JSH2019）显示，日本国内的4,300万名高血压患者广泛使用的高血压治疗药物（降压药）主要是肾素-血管紧张素系统抑制剂“血管紧张素转化酶抑制剂（ACE 抑制剂）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）”。血管紧张素转化酶（ACE）有两种（ACE1、ACE2），ACE1会生成升压物质血管紧张素II（Ang II），引起高血压和器官损伤，ACE抑制剂对此有效。而ACE2会分解（灭活）血管紧张素II，具有降压和保护器官的作用，不受ACE抑制剂的抑制，还有报告显示，其在ACE抑制剂和ARB的作用下表达会增加。
新冠病毒以血管紧张素转化酶2（ACE2）为受体入侵细胞，因此新冠病毒感染与肾素-血管紧张素系统之间的关系受到关注。
ACE2与病毒一起被吸收到细胞内，细胞膜上的ACE2表达减少（图1）。ACE2为膜蛋白，具有灭活血管紧张素II（Ang II）的作用，但新冠病毒感染会使ACE2表达减少，导致Ang II增加且活性增强。研究表明，Ang II活性增强会引起炎症性细胞因子风暴，促进肺损伤发展成最为严重的急性呼吸窘迫综合征（ARDS，图1）。肾素-血管紧张素系统抑制剂（ACE抑制剂和ARB）是抑制Ang II系统的药物，研究指出，这种药物有望抑制新冠病毒感染中的炎症性细胞因子风暴导致的重症化。
此次，研究团队通过联合神奈川县内的6家医疗机构实施多中心回顾性队列研究，调查了感染新冠病毒之前服用肾素-血管紧张素系统抑制剂（ACE抑制剂和ARB）与新冠病毒感染的重症度之间的关系。
图1：新冠病毒感染的病情与肾素-血管紧张素系统ACE2的关系
研究内容
本次研究的评估项目如下。
A. 主要评估项目：
（1）院内死亡
（2）使用体外膜肺氧合（Extracorporeal membrane oxygenation：ECMO）
（3）使用人工呼吸机
（4）进入重症监护室（ICU）
B. 次要评估项目：
（1）氧气疗法
（2）新发生或恶化的意识障碍
（3）收缩压低于90mmHg
（4）肺炎的CT图像
C. “重症肺炎”：需要氧气疗法以上的治疗的肺炎
首先以所有患者为对象实施了单变量分析，结果显示，高龄（65岁以上）、心血管疾病史、糖尿病和高血压与需要吸氧的“重症肺炎”相关，另外，多变量分析结果显示，高龄（65岁以上）与“重症肺炎”明显相关（表）。
表：所有患者的“重症肺炎”相关因素
接下来以高血压患者为对象进行分析发现，在感染新冠病毒前就一直服用降压药肾素-血管紧张素系统抑制剂（ACE抑制剂和ARB）的患者与未服用的患者相比，主要评估项目的综合情况、院内死亡率以及人工呼吸机和ICU的使用率都比较低（图2）。
图2：在患有高血压的新冠病毒患者中，肾素-血管紧张素系统抑制剂（ACE抑制剂和ARB）服用组与未服用组相比，与新冠病毒感染有关的院内死亡率、人工呼吸机和ICU的使用率均比较低
另外，关于次要评估项目发现，在感染新冠病毒前就一直服用肾素-血管紧张素系统抑制剂（ACE抑制剂和ARB）的患者与未服用的患者相比，新冠病毒感染导致的意识障碍明显更少（图3）。
图3：在患有高血压的新冠病毒患者中，肾素-血管紧张素系统抑制剂（ACE抑制剂和ARB）服用组与未服用组相比，新冠病毒感染相关的意识障碍明显更少
此次的研究结果表明，肾素-血管紧张素系统抑制剂有望预防新冠病毒感染的重症化。在新冠疫情现已发展为全球大流行、日本也开始出现第二波疫情的情况下，通过此次的Kanagawa RASI COVID-19研究取得的发现被认为能提供重要的启发。
未来展望
新冠病毒疫情目前还没有平息的迹象，而且流行在进一步扩大。亟需确立能预防感染和重症化的治疗方法，国内外正在开发的新冠病毒治疗药物分为抑制病毒增殖的抗病毒药，以及改善重症化引起的“细胞因子风暴”和“急性呼吸窘迫综合征（ARDS）”的药物。肾素-血管紧张素系统抑制剂ACEI抑制剂和ARB作为后者备受期待，今后将以更大规模的群体为对象进行研究，如果能证明肾素-血管紧张素系统抑制剂（ACE抑制剂和ARB）的有效性，就有望为预防新冠病毒感染的重症化和提高治疗效果做贡献。
论文信息
题目：Renin–Angiotensin System Inhibitors and Severity of Coronavirus Disease-2019 in Kanagawa,Japan: A Retrospective Cohort Study
期刊：Hypertension Research, 2020 Aug 21
URL：10.1038/s41440-020-00535-8
文：JST客观日本编辑部
