日本千叶大学研究生院医学研究院的金田笃志教授与新加坡国立大学医学部的Patrick Tan教授等人组成的研究团队，针对爱泼斯坦-巴尔（EB）病毒相关性胃癌，查清了病毒感染引发胃癌的机制。本研究通过组合使用全面解析基因组修饰和基因组三维结构的技术，以及人为使胃部细胞感染病毒的技术，发现了全新的致癌机制，并将其命名为“增强子侵袭”。这项成果有助于查清以胃癌为首的很多病毒相关性恶性肿瘤的致病原因并确立治疗方法。
研究背景
生物的基本设计图绘制在名为基因组的所有遗传信息中。细胞的性质由名为表观基因组的基因组修饰信息决定。基因组序列中没用的部分会被修饰为“失活标记”封闭起来，使其无法利用。
众所周知，癌症是基因组序列的突变和表观基因组的异常不断积累引起的，例如，抑制细胞过度增殖的基因是维持正常细胞所必须的，但基因组序列发生突变会导致其功能丧失，或者被误修饰为“失活标记”（DNA甲基化等），由此会导致这种基因的表达消失，从而引发癌症。
EB病毒相关性胃癌（感染EB病毒引发的恶性肿瘤之一，此外还可导致鼻咽癌和淋巴瘤等）是占所有胃癌8-10％的恶性肿瘤，但关于从感染病毒到引起癌变的机制还有很多不明之处。此次，研究团队在EB病毒相关性胃癌的特征基因组区域发现了部分强力“失活标记”消失的现象，并全面进行了比较解析。
研究成果
研究团队根据下述①～③的成果，查清了EB病毒感染胃部细胞引起胃癌的机制。
①在EB病毒相关性胃癌中确定发生异常的基因组区域
通过对各种胃癌细胞与正常胃部细胞进行比较解析发现，无论是哪种EB病毒相关性胃癌，EB病毒基本都会接近相同的基因组区域。这个区域大多是胃部细胞中本来应该封闭起来的失活区域，EB病毒DNA接近后，原本应该存在的“失活标记”消失，该区域被激活。
②通过实验确认，感染病毒会引起表观基因组异常
通过实验使胃部培养细胞感染EB病毒，再现了EB病毒接近与①一致的区域并异常激活该区域的情形。
③查清表观基因组异常的致癌机制
另外发现，病毒接近区域的增强子也被异常激活，导致周边的增殖相关基因的表达量升高，细胞异常增殖。也就是说，EB病毒感染胃部细胞后，总是攻击基本相同的灭活区域，唤醒沉睡的增强子，从而引起癌变。
感染的病毒会剥下“失活标记”，唤醒被封闭沉睡的增强子，研究团队将这种全新的表观基因组致癌机制命名为病毒的“增强子侵袭”。
图1：EB病毒感染胃部细胞后，引起“增强子侵袭”，从而引发癌症的过程。
i. 在被封闭的失活区域沉睡的增强子（淡蓝色）
ii.感染的EB病毒基因组（蓝色）接近部分失活区域
iii.接近的区域被打开，沉睡的增强子也被激活（红色），导致周边的增殖相关基因的表达量升高
论文信息
题目：Cross-species chromatin interactions drive transcriptional rewiring in Epstein-Barr virus positive gastric adenocarcinoma
期刊：Nature Genetics
DOI：10.1038/s41588-020-0665-7
文：JST客观日本编辑部
