日本熊本大学国际先端医学研究机构 （IRCMS） 消化器癌症生物学的内原智幸研究员和石本崇胤特任副教授，以及生命科学研究部消化器外科学的马场秀夫教授等人组成的研究团队，通过与日本国立癌症研究中心研究所、大阪市立大学、新加坡国立大学和德克萨斯大学MD安德森癌症中心的联合研究确认，癌症相关成纤维细胞（CAFs）分泌的细胞外囊泡（EVs）中含有的膜联蛋白A6分子被胃癌细胞吸收后，会对抗癌药物产生耐药性。由此发现了靶向膜联蛋白A6和癌症相关成纤维细胞（CAFs）的新药开发的可能性。
【研究内容与成果】
首先，研究团队通过胃癌患者的癌组织确认，如果癌症相关成纤维细胞（CAFs）的量比较多，之后的病情就会恶化。这种关系在使用抗癌药物治疗的晚期胃癌患者身上也是相同的结果。因此，研究团队认为，可能存在来自癌症相关成纤维细胞（CAFs，对抗癌药产生耐药性的原因）的因子。
接下来，研究团队通过接近人体条件的细胞实验发现，利用癌症相关成纤维细胞（CAFs）的培养上清培养的胃癌细胞对抗癌药显示出耐药性。针对胃癌细胞进行基因表达解析，调查哪种基因在发挥作用（在表达），结果发现，表达来自癌症相关成纤维细胞（CAFs）的膜联蛋白A6的细胞外囊泡（EVs），在胃癌细胞对抗癌药产生耐药性的过程中发挥了重要作用。另外还发现，膜联蛋白A6在胃癌细胞中几乎没有表达，只存在于癌症相关成纤维细胞（CAFs）中（图1）。
图1：膜联蛋白A6（AnnexinA6）特异性存在于癌症相关成纤维细胞中
（A）表示胃癌细胞和癌症相关成纤维细胞（CAFs）中的膜联蛋白A6的蛋白表达量。膜联蛋白A6仅在癌症相关成纤维细胞（CAFs）中表达。
（B）胃癌患者的癌组织荧光免疫染色。膜联蛋白A6（绿色）与癌症相关成纤维细胞（CAFs：上图红色）共表达（重合图的黄色部位）。不过，在癌细胞（下图红色）中则几乎没有表达（重合也几乎看不到黄色部位）。
以上结果表明，膜联蛋白A6在细胞外囊泡（EVs）的介导下被胃癌细胞吸收后，会促进癌细胞对抗癌药产生耐药性。另外还确认，膜联蛋白A6被吸收到胃癌细胞内部后，通过稳定胃癌细胞膜上的β1整合素并激活下游的信号，来对抗癌药产生耐药性（图2）。
图2：对抗癌药产生耐药性的机制
癌症相关成纤维细胞（CAFs）分泌的细胞外囊泡中的膜联蛋白A6会被胃癌细胞吸收。膜联蛋白A6通过稳定胃癌细胞膜上存在的β1整合素并激活下游的信号，来帮助癌细胞对抗癌药产生耐药性。
通过此次的研究发现，胃癌细胞周围的癌症相关成纤维细胞（CAFs）分泌的膜联蛋白A6会帮助癌细胞对抗癌药产生耐药性。今后，随着研究的进步，有望针对胃癌开发出靶向膜联蛋白A6和癌症相关成纤维细胞（CAFs）的新药。
论文信息
题目：Extracellular Vesicles From Cancer-Associated Fibroblasts Containing Annexin A6 Induces FAK-YAP Activation by Stabilizing β 1 Integrin, Enhancing Drug Resistance.
期刊：Cancer Research
DOI：10.1158/0008-5472.CAN-19-3803.
文：JST客观日本编辑部
