主动脉夹层是主动脉壁的中膜突然破裂引起的疾病，预后较差，会造成猝死，因此该病的诊断、预防和治疗方法的开发成为亟需解决的课题。但由于没有简单的动物模型可以反映人类主动脉夹层的临床情况，人们对这种疾病的发病机理知之甚少，因此除外科手术外还没有其他的预防和治疗方法。
日本的东京大学研究生院医学系研究科的村上诚教授与山梨大学医学部呼吸器循环器内科的久木山清贵教授等人组成的研究团队，通过研究脂质代谢酶在体内的功能发现，血管内皮细胞分泌的脂解酶会产生一种维持主动脉健康的脂肪酸（与橄榄油的主要成分油酸相同），具有预防主动脉夹层的作用。这项成果有助于开发针对主动脉夹层的新的预防和治疗方法。
1 研究背景
主动脉夹层是主动脉壁的中膜突然破裂引起的疾病，在日本等发达国家的发病率正迅速升高。此病是导致中老年人猝死的原因之一，因此社会影响也比较大，其中，占整体60%以上的胸部升主动脉夹层的预后尤其差，院内死亡率超过30％，另据推测，还有相当大一部分患者在到达医院前就已经死亡。
临床上认为，升压物质血管紧张素 II（AT-II）是引起主动脉夹层的主要因素之一，此前尝试利用多种注射AT-II的小鼠主动脉夹层模型进行了研究。这些模型大多都是为动脉硬化模型小鼠注射AT-II培养的，但在临床上，主动脉夹层不一定都与动脉硬化有关，而且，与人类不同，小鼠是在腹部发生主动脉夹层，因此算不上是最佳模型。
病变部位的细胞外基质的脆弱性被认为是引起主动脉夹层的原因之一，但由于没有能反映人类临床症状的胸部升主动脉夹层的简单动物模型，人们对发病机制几乎完全不了解，因此除手术外没有任何其他的治疗方法。发病后的外科治疗存在极限，因此需要开发能预测发病及进行内科治疗和预防的方法。
在流行病学上，主要使用橄榄油（主要成分为不饱和脂肪酸之一的油酸）烹饪的地中海饮食被认为有助于预防动脉疾病，但一直不清楚其分子基础。作为营养素摄入的脂肪酸会被构成细胞膜的磷脂吸收，必要时会在磷脂分解酶——磷脂酶A2（PLA2）的作用下从磷脂中释放出来。此前有研究报告，在PLA2的作用下释放的脂肪酸代谢物与动脉硬化和心肌梗塞等心血管疾病有关，但未发现其与主动脉夹层的关系。
2 研究概要
研究团队通过全面解析小鼠主动脉的sPLA2分子群的表达发现，sPLA2-V在主动脉的血管内皮细胞中组成性高表达，并与血管内腔表面结合。研究团队为全身性及血管内皮细胞特异性缺少sPLA2-V的小鼠注射AT-II后，短短几天内就高概率发生了胸部升主动脉夹层（图1A）。
图1：sPLA2-V缺损小鼠的主动脉夹层表型
这种现象在其他sPLA2分子类型缺损的小鼠身上没有观察到，是sPLA2-V缺损小鼠特有的表型。虽然sPLA2-V缺损小鼠胸部升主动脉中的炎症相关基因的表达没有变化，但AT-II刺激诱导的赖氨酰氧化酶（LOX：细胞外基质的主要成分胶原蛋白与弹性蛋白交联的酶）的表达与野生型小鼠相比明显降低（图 1B）。因此，研究团队通过对脂质进行全面分析（脂质组学），探索了sPLA2-V缺损小鼠胸部升主动脉中变化的游离脂肪酸（图1C），发现与此前报告过的这种酶的基质特异性一致，磷脂中释放的油酸和亚油酸的量比野生型小鼠少。
已知TGF-β1因子会促进细胞外基质的构筑。在培养系统中，利用AT-II刺激血管内皮细胞时，TGF-β1的表达会增强，TGF-β1在血管平滑肌细胞中诱导了LOX的表达。LOX的表达诱导会随着人为敲低（抑制表达）血管内皮细胞的sPLA2-V，或者添加sPLA2抑制剂消失，而补充油酸或亚油酸后，LOX的表达恢复。
关于其分子机制，研究发现，这些不饱和脂肪酸通过抑制TGF-β1引起的内质网应激来增强LOX的表达。也就是说，LOX的表达受转录因子GATA3负调控，TGF-β1的刺激引起内质网应激时，GATA3的表达增强，LOX的表达降低。油酸和亚油酸通过缓解内质网应激抑制GATA3的表达，从而增强LOX的表达。另外，研究团队为sPLA2-V缺损小鼠投喂含橄榄油的食物（高油酸食物）或含玉米油的食物（高亚油酸食物）后发现，主动脉中降低的LOX的表达恢复到正常水平，彻底抑制了主动脉夹层发病（图1D）。
以上结果表明，血管内皮细胞的sPLA2-V会通过释放油酸和亚油酸增强LOX的表达，并提高细胞外基质的交联，从而预防主动脉壁变脆弱（图 2）。此次研究为不饱和脂肪酸（油酸、亚油酸）预防主动脉夹层的效果提供了新的科学见解，同时还明确了这些脂肪酸在主动脉壁的微环境中被内源性调动的部分机制。
图2：sPLA2-V在主动脉中的作用
3 未来展望
可以说，sPLA2-V缺损小鼠是通过简单的处理就能高频率诱发胸部升主动脉夹层的全球首个心血管病模型。因此，通过sPLA2-V激活脂肪酸释放的方法有助于开发主动脉夹层的新预防和治疗方法。例如，通过抗体或药物稳定血管内皮细胞的sPLA2-V、通过基因治疗增强sPLA2-V的表达、通过改善饮食生活和摄入健康食品适量补充油酸和亚油酸等对策被认为可作为未来的预防和治疗方案。另外，通过开发可监测血中sPLA2-V的简易诊断法，还有望预测主动脉夹层的发病。此次研究明确了富含橄榄油的地中海饮食有益于血管健康的部分分子机制。
论文信息
题目： Group V secreted phospholipase A2 plays a protective role against aortic dissection
期刊：Journal of Biological Chemistry
DOI：10.1074/jbc.RA120.013753
文：JST客观日本编辑部
