日本九州大学研究生院齿学研究院的武洲副教授和研究生院齿学府博士课程4年级学生曾凡组成的研究团队，通过与北京理工大学生命学院的倪军军副教授等人进行的联合研究于全球首次发现，随着长期向小鼠全身注入牙周病的病原菌——牙龈卟啉单胞菌（Pg菌），正常中年小鼠脑外产生的大脑老年斑成分淀粉样蛋白β（Aβ）会被输送至脑内。研究发现，连续注入3周的Pg菌后，构成中年小鼠血脑屏障的脑血管内皮细胞周围的脑实质中的Aβ会增加，并诱发记忆障碍（图1）。
图1：通过向小鼠全身注入Pg菌，小鼠脑血管内产生RAGE，脑血管周围的脑实质中的Aβ1-42局部增加。图中红色表示血管内皮细胞，绿色表示RAGE和Aβ1-42，蓝色表示细胞核。
此次的发现进一步证实了该研究团队此前的研究报告，即向小鼠全身注入Pg菌会在中年小鼠肝脏中诱导产生Aβ。该成果首次表明，随着全身感染Pg菌，会在末梢的炎症组织诱导产生Aβ，同时Aβ还会进入大脑内。
感染牙周病菌会在牙龈等炎症组织诱发脑内老年斑成分，同时还会促进这种成分进入大脑内，这个发现令人非常吃惊，说明口腔护理对预防阿尔茨海默型痴呆症非常重要。这项研究显示了牙周病与阿尔茨海默病有关的新机制，通过预防和治疗牙周病，有望大大延缓阿尔茨海默病的发病和病情发展。
研究背景
占痴呆症70%的阿尔茨海默型痴呆症目前还没有根本性的治疗方法，因此需要采取预防和延缓发病的对策。武洲副教授等人的研究团队调查了牙周病诱发阿尔茨海默病的机制，全球首次发现，随着Pg菌及其成分感染全身，中年小鼠的脑内会积累Aβ，而且全身的巨噬细胞会产生Aβ。
阿尔茨海默型痴呆症的80％以上会在脑血管内及其周边积累Aβ，被称为脑淀粉样蛋白血管病。因此，研究团队预测，随着感染Pg菌，全身产生的Aβ可能会进入脑内，促进脑内的Aβ积累。
研究内容
与注入生理盐水的正常中年小鼠相比，连续3周向腹部注入Pg菌的小鼠，在与血液直接接触的脑血管内皮细胞中，与Aβ结合并担任向脑内输送Aβ的受体的RAGE增加2倍，同时其周围的脑实质内的Aβ1-42增加10倍（图1），同时诱发了记忆障碍。
为查清相关机制，研究团队利用广泛用作人类血脑屏障功能模型的hCMEC/D3细胞与未感染细胞进行比较发现，在感染Pg菌的hCMEC/D3中，随着组织蛋白酶B不断增多，NFκB持续被激活，增加了RAGE的表达。另外，还利用荧光标记的Aβ1-42，调查了Pg菌诱发的Aβ1-42通过血脑屏障的情形。结果发现，与未感染细胞相比，通过感染Pg菌的hCMEC/D3的Aβ1-42量增至16倍。此外，通过使用RAGE特异性抑制剂FPS-ZM1，增至16倍的Aβ1-42的通过量可降至60％。这表明，Pg菌会在脑血管内皮细胞中依赖组织蛋白酶B/NFκB增加RAGE的表达，促进Aβ1-42通过血脑屏障（图2）。
图2：随着感染Pg菌，通过组织蛋白酶B的介导在血管内皮细胞参与RAGE的表达及向脑内传递Aβ的情形
从截至目前的研究成果来看，随着感染Pg菌，在全身的巨噬细胞中依赖于组织蛋白酶B而产生的Aβ通过血液接触脑血管内皮细胞后，会在脑血管内皮细胞中经由依赖组织蛋白酶B的RAGE被传送至脑内，促进脑内的Aβ积累。
未来展望
阿尔茨海默型痴呆症的特点是会历时20几年在脑内积累Aβ形成老年斑，属于病程非常长的疾病，目前尚未开发出根本性治疗方法。在这种情况下，日本政府的“痴呆症对策新大纲”将重点放在了延缓发病和病情发展的“预防”上，提出“10年内将70多岁老年人的发病年龄延后1岁”的目标。可以说，包括本次成果在内的一系列研究成果有助于延缓阿尔茨海默型痴呆症发病的“预防医疗”。组织蛋白酶B会通过牙周病传递至大脑和全身，因此可以口服的组织蛋白酶B特异性抑制剂的开发备受期待。今后将研究Pg菌及其成分与全身和大脑之间的相互控制。
论文信息
题目：Receptor for advanced glycation end products up‐regulation in cerebral endothelial cells mediates cerebrovascular‐related amyloid β accumulation after Porphyromonas gingivalis infection
期刊：Journal of Neurochemistry
DOI：10.1111/jnc.15096
文：JST客观日本编辑部
