日本国立研究开发法人量子科学技术研究开发机构(以下简称“量研”)量子医学与医疗部门放射线医学综合研究所脑功能成像研究部的森口翔客座研究员和樋口真人部长等人,与庆应义塾大学医学部精神和神经科学教室的三村将教授等人开展联合研究,实现了老年抑郁症患者脑内积累的Tau蛋白的可视化。Tau蛋白的积累可能与抑郁症的发病有关,而且积累量与是否会出现老年抑郁症也有关。
目前抑郁症还没有客观的诊断方法,主要通过问诊确认的临床症状来评估诊断,但每个人的症状和病理不尽相同,而且存在很多不明之处,治疗效果也有限。另外,已知抑郁症是导致以阿尔茨海默型痴呆症为首的痴呆症的危险因子,但关于抑郁症与痴呆症之间的共同病理机制并不完全清楚。
此前利用抑郁症患者的死后大脑进行的研究显示,在部分抑郁症患者的脑内也发现了痴呆症患者脑内积累的、被认为与神经损伤有关的Tau蛋白和β-淀粉样蛋白等异常蛋白质。因此科学家们怀疑与痴呆症患者一样,抑郁症患者脑内积累的这些异常蛋白可能也与疾病的发生有关,但一直没有明确的证据表明与临床症状有关。
此次研究利用量研全球率先开发的使活体脑内的Tau蛋白实现可视化的正电子断层扫描(PET)技术,无创测量了老年抑郁症患者脑内积累的Tau蛋白和β-淀粉样蛋白的量,调查了与临床症状之间的关系。结果发现,与相同年龄层的健康老年人相比,部分老年抑郁症患者整个大脑皮层的Tau蛋白积累量明显增高,尤其是出现妄想和幻听等精神病症状的患者,脑内的Tau蛋白积累量非常高。
这些成果表明,能以通过PET拍摄的活体脑内的Tau蛋白积累为指标,对老年抑郁症进行客观诊断,另外,作为痴呆症的根治药物开发的抑制脑内Tau蛋白积累的新型治疗药也有望用来治疗老年抑郁症。
研究方法与成果
本研究在20名50岁以上的老年抑郁症患者和20名相同年龄的健康老年人的协助下,解析了获得的数据。老年抑郁症患者是在庆应义塾大学医院及其相关设施中招募的,健康老年人通过量研的志愿者招募系统招募。另外,老年抑郁症患者组以根据操作诊断标准诊断为抑郁症,且保有认知功能的患者为对象。其中10人存在妄想和幻听等精神病症状。
研究团队以这些人为对象,利用量研开发的成像试剂11C-PBB3和11C-PiB分别对Tau蛋白及β-淀粉样蛋白实施了PET检测,调查了Tau蛋白和β-淀粉样蛋白在脑内各个区域的积累量。调查发现,老年抑郁症患者脑内的整个大脑皮层都有Tau蛋白积累,其中前扣带回皮层的积累量尤其多(图1、图2)。另外,还根据有无精神病症状对患者进行了比较,有精神病症状的老年抑郁症患者组在整个大脑皮层观察到了更多的Tau蛋白积累,尤其是前额叶皮层、前扣带回皮层和颞叶等部位存在较高的倾向。过去的研究发现,伴有精神病症状的抑郁症患者的前额叶皮层、前扣带回皮层和颞叶出现脑容量减少和血流减少的现象。
β-淀粉样蛋白的积累量在老年抑郁症患者组和健康受试者组没有区别。
图1:典型的老年抑郁症患者脑内的Tau蛋白积累
典型老年抑郁症的11C-PBB3 PET图像。部分老年抑郁症患者的脑内大范围积累了Tau蛋白。彩色部位是积累了Tau蛋白的部位,Tau蛋白的量如图中的颜色条所示,越靠近蓝色表示越少,越靠近红色表示越多。
图2:老年抑郁症的Tau蛋白积累
利用11C-PBB3 PET调查发现,与健康者相比,部分老年抑郁症患者整个大脑皮层都有Tau蛋白积累。另外发现,前扣带回皮层的Tau蛋白积累量存在较高的倾向。(与小脑的积累量的比较。此次,积累量达到1以上被视为Tau蛋白明显积累)
接下来,为验证该研究结果,研究团队利用东京都健康长寿医疗中心开展的老年人脑库项目的死后脑数据,确认了通过临床评估量表确认有抑郁症状的病例,或者过去诊断为抑郁症的既往病例是否存在Tau蛋白积累的现象。结果显示,虽然没有显著积累β-淀粉样蛋白,但积累了Tau蛋白的病例在20例有抑郁症状的患者中为7例,在24例有抑郁症病史的病例中为6例。与PET检测结果一样,死后脑数据也表明部分抑郁症患者的发病可能与Tau蛋白积累有关。
未来展望
该研究成果表明,Tau蛋白的积累可能与部分老年抑郁症患者、尤其是有精神病症状的患者的发病有关。
在目前的操作诊断标准下,无论是青年抑郁症还是老年抑郁症都被诊断为同一种抑郁症,治疗方法也相同。但在临床上,很多时候这两种抑郁症都表现出明显不同的症状。已知妄想和幻觉等精神病症状在老年抑郁症中相对比较常见,而在年轻患者身上几乎不存在。这种相对来说属于老年抑郁症特有的精神病症状有被认为是抑郁症之一的科塔尔综合征等。通过这种临床观察,以前就认为老年抑郁症中可能存在与年轻患者不同的机制。
该研究结果表明,呈这种精神病症状的老年抑郁症与Tau蛋白积累有关。不过,在本研究中,呈现精神病症状的老年抑郁症也有未发现Tau蛋白积累的病例,因此今后需要进一步研究存在精神病症状时在什么情况下与Tau蛋白积累有关。
另外,不仅是诊断,该研究成果对老年抑郁症今后的治疗方针可能也有用。阿尔茨海默病等痴呆症正在推进治疗药物的开发研究,以Tau蛋白积累为靶标开发了根本性的治疗药物并实施了多种临床试验。如果能早期诊断出与Tau蛋白有关的部分老年抑郁症,就有望应用这种新的治疗方法。
论文信息
题目:Excess tau PET ligand retention in elderly patients with major depressive disorder: a PET study
期刊:《Molecular Psychiatry》
DOI:s41380-020-0766-9
文:JST客观日本编辑部