客观日本

熊本大学发现第四个细胞衰老防御因子,未来或可控制衰老

2020年06月30日 生物医药

日本熊本大学发生医学研究所细胞医学领域的中尾光善教授、田中宏研究员和井形朋香研究员等人通过全面进行基因解析,全球首次明确了可阻止细胞衰老的酶“NSD2”及其功能。NSD2是调节细胞增殖和很多基因的功能的酶。此次研究发现,在衰老细胞中,NSD2的量显著减少,而正常细胞中如果抑制NSD2的功能,细胞会快速衰老。此外还发现,在细胞增殖的过程中,NSD2的量会增加,具有激活促进增殖的基因簇的功能。

此次的成果明确了NSD2的减少会促进细胞衰老的机制,有助于查清衰老的机制、开发控制衰老的方法,以及查清衰老过程中的病理机制。

【研究内容及成果】

日本的老龄化正在以全球前所未有的速度发展,预计今后老龄化还会进一步加剧,平均寿命也会延长,在这种情况下,“健康地老去”至关重要。构成身体的很多细胞在反复分裂增加后,功能会逐渐降低并停止增殖,这种现象被称为“细胞衰老”,是关系到健康和寿命的重要因素【图1】。

目前已经知道,基因组DNA在辐射和紫外线等物理应力,以及药物等化学应力下受损会促进细胞衰老,但并不十分清楚衰老的机制。细胞衰老有好处也有坏处。细胞开始癌变时,发生细胞衰老能起到预防癌症的作用。但另一方面,细胞衰老容易引起多种疾病。因此,适当控制细胞衰老非常重要。

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【图1】人类的生命过程
我们的身体以及构成身体的细胞具有衰老程序。

虽然衰老细胞本身丧失了增殖能力,但近年来科学家们注意到,衰老细胞还会分泌各种蛋白质,并作用于周围的细胞,促进慢性炎症和癌细胞的增殖。由于衰老细胞比预期的要活跃,现在认为细胞衰老是造成身体整体衰老的原因。例如,有研究显示,老龄小鼠体内会积累衰老细胞,去除这些细胞后,能抑制全身的衰老。也就是说,如果能控制细胞衰老,就有望调节全身的衰老速度。

正常细胞在大量分裂复制后会停止增殖(复制后的衰老)。另外,癌症基因被激活开始癌变后,为阻止癌变,也会发生衰老(癌症基因诱导的衰老)。

该研究团队此前的研究表明,在衰老细胞中线粒体的代谢功能会显著升高,另外,“SETD8甲基转移酶”是预防细胞衰老的酶。此次研究发现,“NSD2甲基转移酶”具有预防细胞衰老的作用。此前的研究发现,NSD2可以调节基因的功能,尤其是能使包裹基因组DNA的组蛋白甲基化,从而增强附近基因的功能,但不确定NSD2与细胞衰老之间的关系。因此,研究团队在成纤维细胞中实施了抑制NSD2基因功能的敲低(RNA干扰法),发现这样会诱导细胞衰老,而且出现衰老细胞的典型特征,因此确认NSD2具有预防细胞衰老的作用【图2】。

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【图2】通过抑制NSD2诱导细胞衰老
表明NSD2酶具有预防细胞衰老的作用

为详细调查NSD2减少的衰老细胞,研究团队还利用最新测序仪,全面解析了所有的基因表达。解析发现,随着与细胞衰老有关的基因簇的表达增强,促进细胞增殖的蛋白质基因簇的功能降低。位于这些基因簇上的组蛋白在增殖细胞中会被NSD2甲基化,但在NSD2减少的衰老细胞中,甲基化减弱。也就是说,随着NSD2减少,与细胞增殖有关的基因簇的功能失活,增殖停止。

另外,研究团队还通过血清反应实验调查了NSD2的功能是如何被调节的。一般来说,细胞是在血液中(准确地说是血清中)的生长因子(促进增殖的蛋白质)的作用下增殖的。研究人员估计衰老细胞会不可逆地停止增殖,并且不会再次增加。在实验中,通过血清饥饿预培养的细胞会停止增殖,而添加血清后迅速恢复增殖。实验结果显示,添加血清后,NSD2的量会迅速增加,而且促进增殖的基因表达和细胞增殖离不开NSD2。此外还发现,在NSD2减少的衰老细胞中,基于血清的增殖能力完全缺失。因此可以认为,NSD2是通过维持细胞增殖和血清反应来预防细胞衰老的【图3】。

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【图3】NSD2形成细胞衰老程序
基于NSD2的组蛋白甲基化(H3K36me3屏障)会促进与细胞增殖有关的基因功能。在衰老细胞中,由于NSD2减少,表观基因组和基因表达发生变化,细胞增殖和血清反应丧失。

此次的研究成果是该研究团队确定的第四个细胞衰老防御因子。随着发现NSD2能预防细胞衰老,明确了衰老的基本机制,有助于彻底查清衰老的机制并开发通过调节酶活性来控制衰老的方法。

论文信息
题目:The NSD2/WHSC1/MMSET methyltransferase prevents cellular senescence-associated epigenomic remodeling
期刊:《Aging Cell》
DOI:10.1111/acel.13173
URL:onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.13173

日语发布原文

文:JST客观日本编辑部

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