日本长崎大学生命医科学领域（齿学系）细胞生物学方向的大庭伸介教授，与东京齿科大学的小野寺晶子讲师和东俊文教授的研究团队，以及东京大学的郑雄一教授的研究团队合作，利用疾病特异性iPS细胞发现了刺猬信号在人类的骨形成中的作用及其异常引发疾病的机制。
在老龄化社会，要想延长健康寿命，需要保持骨骼组织的健康，维持运动功能。形成骨骼的细胞（成骨细胞）和破坏骨骼的细胞（破骨细胞）会相互协作，使骨骼保持常新，以此来维持我们的骨骼健康。骨骼的形成和破坏如果失去平衡，就会引起骨质疏松症等多种疾病。大庭教授等人的研究团队此前一直在研究正常产生和维持成骨细胞的机制。利用转基因小鼠和干细胞等进行研究发现，刺猬蛋白在细胞内激活的信号通路（刺猬信号）是正常形成和维持成骨细胞所必需的。不过，关于刺猬信号在人类的骨形成，尤其是成骨细胞的形成中发挥的作用，此前一直没有进行详细的研究。
本研究着眼于两种疾病——Gorlin综合征（Gorlin syndrome）和McCune-Albright综合征（McCune-Albright syndrome：MAS）。在刺猬信号的激活状态和骨形成方面，这两种疾病呈现出相反的症状。在Gorlin综合征中，PTCH1基因突变会异位激活刺猬信号，同时增强骨形成。研究团队首先将来自Gorlin综合征患者的iPS细胞（Gorlin iPS细胞）诱导为成骨细胞，并解析了诱导程度。结果发现，与PTCH1基因突变正常化的iPS细胞相比，Gorlin iPS细胞对成骨细胞的诱导增强。此时，随着刺猬信号被激活，多种转录因子的表达量发生变化。利用抑制刺猬信号的药物对Gorlin iPS细胞进行处理后，向成骨细胞的诱导恢复正常。
在McCune-Albright综合征（MAS）中，具有骨形成作用的Wnt信号被异常激活，而刺猬信号减弱，随着伴有纤弱骨组织的纤维性组织增殖，会发生骨萎缩。本研究将GNAS基因与MAS发生相同突变的iPS细胞（MAS iPS细胞）诱导为成骨细胞发现，与未发生突变的iPS细胞相比，抑制了向成骨细胞的诱导。此外，利用激活刺猬信号的药物对MAS iPS细胞进行处理并激活刺猬信号后，向成骨细胞的诱导功能恢复。从利用这两种疾病特异性iPS细胞进行的一系列试验结果来看，可以认为刺猬信号对人类成骨细胞的形成具有促进作用。另外，激活刺猬信号的药物能使成骨细胞的形成恢复正常，有望作为McCune-Albright综合征以及骨质疏松症等疾病的治疗药物使用。
论文信息
题目：Hedgehog activation regulates human osteoblastogenesis.
期刊：《Stem Cell Reports》 (2020)
DOI：10.1016/j.stemcr.2020.05.008
文：JST客观日本编辑部
