客观日本

日美合作利用糖尿病患者的iPS细胞发现抑制动脉硬化的因子

2020年05月21日 生物医药

日本东北大学研究生院医工学研究科分子病态医工学领域及医学系研究科病态液性控制学领域的丰原敬文特任助教和阿部高明教授等人组成的研究团队,与美国哈佛大学贝斯以色列女执事医疗中心(Beth Israel Deaconess Medical Center)的Chad Cowan博士合作,利用源自糖尿病患者的iPS细胞,发现了抑制糖尿病并发症之一的动脉硬化疾病的机制。

在使用无心血管疾病的糖尿病患者iPS细胞培养的血管平滑肌细胞中,内质网中的酯酶基因的表达升高,表明其发挥了抑制心血管疾病的作用。该结果表明,疾病特异性iPS细胞可用来分析疾病的细胞功能,并探索新的治疗药物。

研究团队利用虽然长期罹患慢性糖尿病但未出现动脉硬化等心血管疾病的患者组,以及虽然罹患糖尿病时间较短但出现动脉硬化的患者组的细胞,分别培养了iPS细胞,并使其分化为血管细胞(内皮细胞和血管平滑肌细胞),然后比较了基因表达情况(图1)。

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图1:利用糖尿病患者的细胞培养iPS细胞并分化为血管细胞,然后对基因进行比较。

结果发现,在没有心血管疾病的糖尿病患者的血管平滑肌中,内质网中的酯酶——芳香乙酰胺脱乙酰基酶(AADAC)的基因表达升高。研究团队又对人为升高了芳香乙酰胺脱乙酰基酶基因表达的血管平滑肌细胞进行脂质组学解析发现,芳香乙酰胺脱乙酰基酶的活性化通过(1)将甘油三酯等细胞内储存的脂肪转换为细胞膜的磷脂,从而减少储存脂肪,以及(2)减少血管平滑肌的增殖能力和移动能力,具有抑制动脉硬化发展的作用。另外研究团队还发现,增强血管平滑肌的芳香乙酰胺脱乙酰基酶的表达后,动脉硬化模型小鼠(ApoE基因敲除小鼠)的动脉硬化症状减轻(图2),反之,降低芳香乙酰胺脱乙酰基酶表达的小鼠,动脉硬化则发生恶化。

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图2:通过强制表达AADAC改善ApoE基因敲除小鼠的动脉硬化

此次研究明确了抑制动脉硬化的新机制,由此有望查清血管平滑肌细胞的脂质代谢在动脉硬化中发挥的作用,有助于开发以血管平滑肌芳香乙酰胺脱乙酰基酶的活性化为靶标的心血管疾病治疗方法。另外,此次的发现表明,作为调查疾病机制的方法,利用源自疾病患者的iPS细胞开展研究比较有效。

论文信息
题目:Patient hiPSCs identify vascular smooth muscle arylacetamide deacetylase as protective against atherosclerosis
期刊:Cell Stem Cell
DOI:10.1016/j.stem.2020.04.018

日语发布原文

文:JST客观日本编辑部

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