客观日本

日美联合发现SLFN11蛋白质可大幅提高抗癌药效果

2020年05月19日 生物医药

日本庆应义塾大学先端生命科学研究所的村井纯子特任副教授等人的研究团队,通过与美国国立卫生研究院(NIH)开展联合研究,发现了可大幅提高抗癌药效的蛋白质SLFN11的新功能。

SLFN11蛋白可大幅提高使用了50多年的铂制剂抗癌药,以及日本最近批准用于卵巢癌治疗的PARP抑制剂的抗癌效果,为此备受关注。此次研究发现,使用抗癌药后,SLFN11通过改变染色质结构,提高与应激反应和免疫反应有关的基因簇——即刻早期基因(immediate early genes)的表达。

研究背景

SLFN11(Schlafen 11)蛋白可大幅提高铂制剂及日本用于卵巢癌治疗的PARP抑制剂的抗癌效果。患者的癌细胞株有一半都高度表达SLFN11,团队将其作为可预测抗癌药效果的生物标志物,全球也都在研究SLFN11提高抗癌药效果的机制。

研究内容

向增殖的细胞投用铂制剂或PARP抑制剂(以下统称“抗癌药”)会引起DNA复制异常。由于癌细胞的增殖比正常细胞更活跃,DNA复制异常会在抗癌药的作用下积累,从而更容易死亡(抗癌作用)。据村井特任副教授等人报告,投用抗癌药后,SLFN11会与染色质结合,永久停止DNA复制,从而提高抗癌效果。染色质有的位置松散(开放染色质),有的位置紧缩(封闭染色质)。基因表达活跃的区域,染色质会比较松散。

此次研究发现,投放抗癌药后,SLFN11会使松散的染色质变得更加松散(图1)。另外还发现,在染色质变松散的同时,参与应激反应和免疫反应的基因簇——即刻早期基因(immediate early genes)的表达量由数倍提高至数十倍(图2)。此前已知,即刻早期基因在施加外部刺激后会在1小时内迎来表达高峰。但此次发现的SLFN11介导的路径,即刻早期基因的表达升高历时几个小时与染色质松弛同步发生,因此被认为不同于以往的刺激应答。

SLFN11中插入点突变会抑制染色质松弛和即刻早期基因簇的活性化,增强抗癌药效果的作用也消失。通过此次研究,明确了可大幅提高抗癌药效果的SLFN11在投用抗癌药时引起的部分生命现象。

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图1:量化染色质松弛实验ATAC-seq的结果。在SLFN11阳性母细胞中即刻早期基因之一的ATF3基因区域,与抗癌药喜树碱给药前相比,给药4小时后松弛增加。在SLFN11基因敲除(KO)细胞中,抗癌药给药前后松弛度没有明显变化。

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图2:实时定量PCR的结果。关于即刻早期基因之一的ATF3基因的mRNA表达量,在SLFN11阳性母细胞中,与抗癌药(喜树碱)给药前相比,给药2~4小时后表达量急剧升高。在SLFN11基因敲除(KO)细胞中,抗癌药给药前后ATF3的表达量几乎没有变化。

村井特任副教授表示:“SLFN11的功能与目前已知的任何基因的功能都不同,非常有趣(图3)。今后将进一步详细解析SLFN11提高铂制剂和PARP抑制剂等的抗癌效果的机制,以未来应用于癌症治疗”。

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图3:人类细胞的荧光免疫染色图像。投用抗癌药(喜树碱)后,SLFN11(绿色)会聚集到染色质(蓝色)上,抗癌药的效果大幅提高。此时SLFN11会停止DNA复制,松弛染色质,并提高即刻早期基因簇的表达。

未来展望

虽然此前已利用小鼠模型在细胞水平确认SLFN11会提高抗癌药的敏感性,但使用临床样本的研究报告非常少。今后需要利用临床样本来积累证据,与日本国内研究人员合作确定可有效应用SLFN11解析的癌症类型,并设定将其作为生物标志物使用的阈值等。此外还会继续研究SLFN11的各种功能。

论文信息
题目:Chromatin Remodeling and Immediate Early Gene Activation by SLFN11 in Response to Replication Stress
期刊:《Cell Reports》
DOI:10.1016/j.celrep.2020.02.117

日语发布原文

中文:JST客观日本编辑部

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