名古屋大学研究生院医学系研究科呼吸内科学博士课程4年级（现就职于一宫市立一宫市民医院呼吸内科）的西永侑子研究生、该校高等研究院最先端成像分析中心/医工合作部医学系研究科呼吸内科学的佐藤和秀S-YLC特任助教、该校未来社会创造机构最先端成像分析中心/医工合作部的汤川博特任副教授、该校医学系研究科呼吸外科学的芳川丰史教授、该校研究生院工学研究科的马场嘉信教授，以及国立医院机构名古屋医疗中心的长谷川好规院长等人组成的研究团队，与美国国家癌症研究所（National Cancer Institute, National Institutes of Health，NCI/NIH）分子治疗诊断部门的小林久隆主任研究员、东北大学未来科学技术共同研究中心/东北大学研究生院医学系研究科抗体创药研究领域的加藤幸成教授等人合作，针对恶性间皮瘤成功开发了分子靶向平足蛋白（podoplanin）的近红外光免疫疗法，并进入临床前研究阶段。
恶性胸膜间皮瘤预后不良，全球患者数量在增加，但能有效治疗恶性胸膜间皮瘤的化学疗法有限，对于无法手术切除的病例，治疗方法就更加有限，所以新药和新的治疗方法的开发备受期待。平足蛋白是被发现在恶性间皮瘤中表达的一种蛋白质，在病理诊断中作为阳性标志物使用。作为靶向平足蛋白的抗体药物，东北大学的加藤教授等人的研究团队开发了新的抗平足蛋白抗体NZ-1。
近红外光免疫疗法（NIR-PIT）是美国国家癌症研究所（NCI/NIH）的小林博士等人的研究团队开发出来的新型癌症疗法。通过合成特异性识别癌细胞表达的蛋白质的抗体与光敏物质IR700的复合体，并在复合体与细胞表面的靶蛋白结合的状态下照射690nm左右的近红外光，可以破坏细胞。目前正在实施针对局部复发头颈部鳞状细胞癌的国际III期临床试验（LUZERA-301），有望在不久的将来通过审批。
此次研究人员分析了恶性胸膜间皮瘤手术切除标本中的平足蛋白表达情况，在此基础上证明了组合使用NIR-PIT和NZ-1时，靶向平足蛋白的近红外光免疫疗法对恶性间皮瘤有效。这表明靶向平足蛋白的NIR-PIT有望成为有效治疗恶性胸膜间皮瘤的新疗法。
研究成果
研究团队利用在名古屋大学医学部附属医院接受手术的日本患者中，同意将手术标本用于研究目的的患者标本，对肿瘤组织实施了基于NZ-1的平足蛋白免疫染色。根据恶性间皮瘤的组织类型进行分类时发现，上皮型的平足蛋白阳性率为86.7％，双相型（上皮型和肉瘤型混合）的平足蛋白阳性率为66.7％，整体为83.3％，80%以上的恶性间皮瘤表达平足蛋白。比较白种人与日本人的恶性胸膜间皮瘤细胞中的平足蛋白表达发现，二者的细胞中都表达平足蛋白，这表明平足蛋白在不同种族的恶性胸膜间皮瘤中可以广泛表达。
接下来，研究团队合成了抗人类平足蛋白抗体NZ-1与水溶性光敏物质IRDye 700DX（IR700）的复合体NZ-1-IR700。利用NZ-1-IR700，研究团队对人类恶性胸膜间皮瘤癌细胞实施了近红外光免疫疗法。利用显微镜观察发现，照射近红外光后，细胞迅速膨胀、破裂并死亡。研究团队同时培养靶细胞（平足蛋白阳性人类癌细胞）和非靶细胞（平足蛋白阴性人类癌细胞），并同时照射近红外光发现，仅靶细胞发生细胞死亡，非靶细胞没有受到特别的影响。利用小鼠癌症模型确认，即使通过静脉给药，药物也能充分到达肿瘤部位。另外，对小鼠癌症模型进行治疗确认，能显著抑制肿瘤生长，在小鼠胸膜种植性转移恶性间皮瘤模型中也获得了明显的肿瘤缩小效果（图1）。
图1：利用近红外光的癌症治疗示意图
未来展望
此次研究团队通过细胞实验和动物实验确认了靶向平足蛋白的恶性间皮瘤近红外光免疫疗法的效果。另外还确认，白种人和日本人的间皮瘤癌细胞中都广泛表达平足蛋白。这项研究成果有望为利用近红外光免疫疗法治疗人类的恶性间皮瘤提供基础知识。
本研究证明，从基于NZ-1免疫染色的组织诊断，到采用NIR-PIT的治疗都可以利用相同的抗体完成，通过诊断，可以确认恶性间皮瘤的平足蛋白表达，以及建立后续的治疗流程。最近，东北大学的加藤幸成教授等人正在开发新一代抗体，采用可以进一步选择性识别癌细胞平足蛋白的癌症特异性单克隆抗体（CasMab）技术。现在的目标是，通过将CasMab应用于NIR-PIT，实现选择性更高的治疗。
此外还在讨论进一步的应用，比如今后开发针对胸部肿瘤的新型近红外光照射器件，以及与以往的治疗方法联用等。
论文信息
题目：Targeted Phototherapy for Malignant Pleural Mesothelioma: Near Infrared Photoimmunotherapy Targeting Podoplanin
期刊：《Cells》（4月20日电子版）
DOI：10.3390/cells9041019
文：JST客观日本编辑部
