科学研究 - 日本发现正电子断层扫描显像药物，可良好显示肿瘤新生血管

日本国立研究开发法人量子科学技术研究开发机构量子医学医疗部门放射线医学综合研究所的博士研究员胡宽、部长张明荣教授等人与中国暨南大学华侨医院王璐副研究员和尚靖杰医师等合作，成功开发出了靶向肿瘤新生血管标志物之一的血管内皮生长因子（VEGFR）的正电子核药物-[64Cu]VEGF125–136。该药物是第一种基于多肽的靶向VEGFR的候选正电子断层扫描显像药物。在多种皮下肿瘤小鼠模型中，该显像试剂显示出良好的新生血管显像潜力。由于肿瘤新生血管显像在肿瘤诊断和靶向治疗中的重要作用，该研究为今后围绕肿瘤血管的精准治疗提供了新的工具。该研究工作也被美国化学会深度报告（ACS Insight，Asia）4月刊日本版选为亮点文章。

【背景】

VEGF/VEGFR信号通路在肿瘤血管生成方面发挥重要的作用，VEGF可通过激活VEGFR-1/2及其下游信号转导途径诱发内皮细胞增殖、迁移，增加血管的渗透性和分泌功能，促进肿瘤血管新生，进而促进肿瘤细胞增殖。相关研究表明，VEGFR-1/2表达水平与肿瘤预后密切相关。

目前已有多种靶向VEGFR的抗血管生成药物，如雷莫芦单抗、阿帕替尼和卡博替尼等，被美国FDA批准用于治疗不同肿瘤，但其应答率存在个体差异性。靶向VEGFR-1/2的PET影像学分析可在活体内无创、实时、定量的提供VEGFR-1/2表达水平，可用于对抗血管靶向治疗敏感人群的筛选和早期疗效评价，将在推动个体化抗血管靶向肿瘤方面发挥重要作用，具有重大临床价值。

图1. 血管内皮生长因子受体1/2是参与调控血管生成的两个主要受体。在多种肿瘤的新生血管中，这两个受体的表达量会升高。多肽显像分子可以特异性的结合血管内皮生长因子，从而对新生血管进行成像。

【研究方法和成果】

VEGF125-136为靶向VEGFR的多肽，该工作首先采用双功能螯合剂DOTA和化学修饰分子PEG3对多肽修饰，进而采用64Cu标记合成PET探针[64Cu]VEGF125-136。MicroPET显像结果表明不同荷瘤裸鼠模型对该探针的摄取存在差异性，其顺序为黑色素瘤B16F10＞脑胶质母细胞瘤U87MG＞三阴性乳腺癌MDA-231。在B16F10荷瘤裸鼠显像中，探针可被肿瘤组织快速摄取，且随时间延长未见明显减低，表现出较好的肿瘤靶向性和靶/非靶比值。

进一步免疫荧光染色表明，VEGFR-1/2在B16F10肿瘤中表达水平最高，在U87MG和MDA-231肿瘤中表达水平依次降低（图2），与PET显像结果一致，表明肿瘤组织对探针的摄取与VEGFR-1/2表达水平高度相关。该项研究成果为定量分析VEGFR-1/2表达水平提供有力的分子影像工具，为进一步预测和评价抗血管药物治疗效果奠定了科学基础，具有临床转化价值。