日本名古屋大学研究生院医学系研究科贝尔研究中心（Bell Research Center）妇产科产学合作研究讲座的那波明宏特任教授和齐藤伸一客座研究员，与该研究科妇产科学的吉川史隆教授和梶山广明副教授等人组成的研究团队，利用新的药物载体——叶酸修饰环糊精（Fol-c1-β-CyD）与紫杉醇的复合体（PTX/Fol-c1-β-CyD），研究了卵巢癌腹膜种植性转移模型小鼠的抗肿瘤效果，发现PTX/Fol-c1-β-CyD比单独使用紫杉醇制剂具有更高的抗肿瘤效果。
另外，使用PTX/Fol-c1-β-CyD的小鼠体内中性粒细胞没有减少，表明抑制了Fol-c1-β-CyD的副作用。此外还新发现了Fol-c1-β-CyD的靶分子——质子耦合叶酸转运蛋白，明确了药物载体的有用性及新的靶分子。
1．背景
卵巢癌化疗法使用的紫杉醇不易溶于水，需要利用溶剂进行溶解，但会产生中性粒细胞减少等副作用，这也是导致化疗法治疗效果下降的原因之一。环状寡糖环糊精被用作药品添加剂，对身体的安全性有保证，而且由于其具备分子外周为亲水性（易溶于水）、内腔为疎水性（不易溶于水）的特性，近年来，作为疎水性抗癌药安全溶剂使用的用途受到期待。已知上皮性卵巢癌大多都表达叶酸受体α（FRα），叶酸作为特异性靶向上皮性卵巢癌的物质受到关注。此次研究以卵巢癌的细胞株为对象，围绕在环糊精外周结合叶酸的新化合物叶酸修饰环糊精（Fol-c1-β-CyD：图1），研究了其作为药物载体的有用性。
图1：叶酸修饰环糊精与紫杉醇
2．研究成果
研究发现，利用Fol-c1-β-CyD溶解的紫杉醇（PTX/Fol-c1-β-CyD）能破坏原来的靶标——FRα为阳性卵巢癌细胞株，也能破坏FRα为阴性、质子耦合叶酸转运蛋白（PCFT）为阳性的卵巢癌细胞株。
研究团队向分别在腹腔内形成了FRα阳性卵巢癌细胞株（图2左）和FRα阴性/PCFT阳性卵巢癌细胞株（图2右）的卵巢癌腹膜种植性转移模型小鼠投用生理盐水、紫杉醇（5mg/kg）和PTX/Fol-c1-β-CyD（紫杉醇含量与紫杉醇用药组相同），确认无论针对哪种卵巢癌细胞株，PTX/Fol-c1-β-CyD抑制增殖的效果都是最高的。研究团队还分别向健康小鼠投用与卵巢癌腹膜种植性转移模型小鼠用量相同的PTX/Folc1-β-CyD和生理盐水，测量了中性粒细胞在总血细胞中所占的比例，二者没有显著差异，表明利用Fol-c1-β-CyD作为溶剂可以抑制副作用。
图2：腹膜种植性转移模型小鼠的抗肿瘤效果研究结果
3．未来展望
此次的研究表明，Fol-c1-β-CyD在以腹膜种植性转移为对象的化疗法中有望作为药物载体使用。以前因为有副作用，会限制抗癌药的给药量，从而导致治疗效果降低，但利用Fol-c1-β-CyD有望改善这种情况。关于PCFT与癌症之间的关系，最近研究迅速取得进展。研究发现，在普通组织中，PCFT仅在肠道内皮等部位表达，但在癌组织中，PCFT还在卵巢癌、肝癌、胰腺癌、恶性胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌等实体癌中表达，在这些癌症中的应用也备受期待。
论文信息
题目：Folate-appended cyclodextrin carrier targets ovarian cancer cells expressing the proton-coupled folate transporter
期刊：《Cancer Science》
DOI：10.1111/cas.14379
文：JST客观日本编辑部
