日本北海道大学研究生院齿学研究院的饭村忠浩教授等人与旭化成制药公司组成的联合研究团队，成功查清了骨质疏松症治疗药物PTH制剂（特立帕肽）的止痛作用。
骨质疏松和骨关节炎等引起的肌肉骨骼失调综合症已成为超高龄社会面临的问题。这些疾病不仅会限制患者的日常生活能力，还会引起身体各部位疼痛，严重降低生活质量（QOL）。因此，在改善骨骼和关节功能的同时，治疗疼痛也非常重要。
骨质疏松症治疗药物之一的PTH制剂可增加骨量，预防骨质疏松症导致骨折。另据报告，PTH制剂还具有止痛作用，但此前始终不太清楚这种止痛作用是通过何种作用机制产生的。
此次，研究团队向骨质疏松症模型大鼠投用PTH制剂（特立帕肽），确认具有止痛作用。另外发现，发挥止痛作用的时间早于增加骨量的作用，因此研究团队着眼于传递疼痛的感觉神经详细进行了调查。由此发现，感觉神经细胞上存在PTH受体，随着PTH发挥作用，会调节神经细胞中用于减轻疼痛的各种物质（生物分子）。众所周知，PTH本来是调节体内钙含量的激素，作用于骨骼和肾脏。不过，此次全球首次发现，PTH还会作用于神经系统。另外，此次还发现，向大脑传递疼痛的脊髓神经也会发生变化。
该研究的进一步发展今后有望扩大肌肉骨骼失调综合症的治疗选择，促进新的疼痛治疗药物的开发。
PTH制剂具有成骨作用和止痛作用
研究团队通过摘除卵巢（OVX）诱发12周龄雌性大鼠进入绝经后骨质疏松症状态，从摘除4周后开始使用PTH制剂（特立帕肽），每周3次，共用药4周。解析刺激足底的逃避行为（疼痛行为）确认，OVX会引起痛觉过敏，而使用PTH制剂能改善这种痛觉过敏（图1）。
图1：使用PTH制剂（特立帕肽，蓝色）改善痛觉过敏
另外，用药几小时后确认，发挥止痛效果的时间早于PTH制剂原本的功效——作用于骨组织的时间。因此，研究团队着眼于感知疼痛的初级感觉神经，详细解析了PTH制剂的影响。调查PTH受体的分布后发现，初级感觉神经的细胞体集合——背根神经节（DRG）中表达PTH受体（图2）。
图2：确认DRG的神经细胞中表达PTH受体（绿色）
接下来，研究团队从DRG中提取神经细胞进行培养，并应用PTH制剂后，观察到了细胞内的信号变化。此外，调查DRG中的基因表达发现，投用PTH制剂后，疼痛相关因子的表达发生变化，尤其是缓解疼痛的分子增加。初级感觉神经受到的疼痛刺激经过脊髓背角传递到大脑，但最近有研究报告，脊髓背角的免疫细胞小胶质细胞被激活是引起慢性疼痛的原因之一。此次研究还确认，OVX会激活小胶质细胞，而使用PTH制剂能抑制这种活性化（图3）。
图3：在脊髓背角，使用PTH制剂（特立帕肽）后小胶质细胞（红色）减少
研究团队通过这一系列的研究全球首次发现，不仅是骨组织，PTH制剂还会直接作用于神经类细胞，通过与成骨不同的机制发挥止痛作用。
论文信息
题目：Teriparatide relieves ovariectomy-induced hyperalgesia in rats, suggesting the involv ement of functional regulation in primary sensory neurons by PTH-mediated signali ng
期刊：《Scientific Reports》
DOI：10.1038/s41598-020-62045-4
文：JST客观日本编辑部
