客观日本

【新型肺炎】日本发现与新冠病毒受体ACE2同功效的微生物酶B38-CAP,世界遗产白神山地微生物分泌的酶有望成药品

2020年03月24日 生物医药

日本秋田大学研究生院医学系研究科的久场敬司教授等组成的研究团队,与国际农林水产业研究中心(简称“国际农研”)、秋田县综合食品研究中心、医药基础健康营养研究所、国立循环器病研究中心、英属哥伦比亚大学及肽研究所联合研究发现,从世界遗产白神山地土壤中分离出来的微生物所产生的新型酶B38-CAP与人类的血管紧张素转化酶2(ACE2)蛋白的结构非常相似,在生物体内具有与ACE2相同的药理活性,能改善心力衰竭和高血压的症状。

已知ACE2是SARS病毒和新型冠状病毒感染的受体,而ACE2的酶活性能改善心力衰竭症状,抑制SARS病情的加剧。通过微生物的蛋白质生产系统可在短时间内大量获得B38-CAP,因此这一发现有助于开发针对心力衰竭和重症肺炎的新治疗方法(图1)。

日本发现与新冠病毒受体ACE2同功效的微生物酶B38-CAP,世界遗产白神山地微生物分泌的酶有望成药品

图1概要:微生物酶B38-CAP与人ACE2相同的药理活性及治疗效果

背景

2000年,人ACE2是作为通过分解血压上升物质血管紧张素II来降低血压的酶发现的(图2、3)。秋田大学的久场敬司教授和医药基础研究所的今井由美子项目组长从2002年开始致力于人ACE2的研究,发现ACE2的酶活性不仅能改善心力衰竭和高血压的症状等,还可以改善SARS和败血症引起的重症肺炎(急性呼吸窘迫综合征)呼吸衰竭。

不过,由于人类等哺乳动物的ACE2具有特殊糖链结构,因此作为治疗药物的重组型人ACE2酶很难大量获得,阻碍了医药的开发。另一方面,秋田县综合食品研究中心的高桥砂织等人2006年从白神山地的土壤中分离出了D-天冬酰胺酸特异性內肽酶产生菌Paenibacillus sp. B38,国际农研实施的全基因组解析表明,这种菌含很多有用的酶基因。

日本发现与新冠病毒受体ACE2同功效的微生物酶B38-CAP,世界遗产白神山地微生物分泌的酶有望成药品

图2:人ACE2重组蛋白的药理作用

日本发现与新冠病毒受体ACE2同功效的微生物酶B38-CAP,世界遗产白神山地微生物分泌的酶有望成药品

图3:ACE2是新型冠状病毒的受体

研究内容与意义

秋田县综合食品研究中心的高桥砂织和国际农研的韭泽悟主任研究员等人解析发现,Paenibacillus sp. B38菌株的基因产物之一是与人ACE2具有相似蛋白结构的酶B38-CAP。

韭泽悟等通过试管实验发现,B38-CAP蛋白的各项特性与人ACE2非常相似,而且可以通过微生物蛋白质生产系统在短时间内大量获得。秋田大学的久场敬司教授、凑隆文(医学科5年级学生)和佐藤辉纪助教与医药基础健康营养研究所的今井由美子等组成的研究团队认为,B38-CAP蛋白或许与人ACE2一样,能改善心力衰竭和重症肺炎,为调查B38-CAP在生物体内的药理作用和调节功能,研究人员还进行了一系列的动物实验。

首先,研究团队为小鼠施用B38-CAP,调查了在体内的药代动力学和毒性。研究发现其与人ACE2保持相同程度的稳定血中浓度,未观察到异种蛋白引起的毒性和免疫排异反应等。接下来调查了B38-CAP是否会在生物体内发挥类似ACE2的酶活性,发现为小鼠施用的B38-CAP与ACE2一样能分解血管紧张素II,改善血管紧张素II引起的高血压。另外,利用小鼠心衰模型进行研究发现,施用B38-CAP明显改善了心脏收缩率下降、心脏肥大和组织纤维化等心力衰竭症状。更重要的是,即使在心力衰竭和高血压的病症已经确立后再施用B38-CAP也能起到改善症状的治疗效果。因此,B38-CAP有潜力成为源自微生物的第一款治疗心血管疾病和重症肺炎的药物。

未来展望

新型冠状病毒感染目前存在的问题是,老年人和患有心力衰竭及糖尿病等慢性病的人肺炎症状会加剧。期待B38-CAP与ACE2一样,能抑制新型冠状病毒感染患者、尤其是患有心力衰竭等基础疾病患者病情的恶化。

今后,如果B38-CAP能进一步开发成药品,则像ACE2一样高价费时的其他蛋白制剂也可以像B38-CAP那样利用“通用”蛋白制剂替代。另外,微生物中也有对改善人类的疾病症状至关重要的酶这一发现表明,在今后的蛋白制剂开发中,有望参考微生物的蛋白结构,设计和合成治疗效果或生产效率教高的人工蛋白药剂。

论文信息
题目:B38-CAP is a bacteria-derived ACE2-like enzyme that suppresses hypertension andcardiac dysfunction.
期刊:《Nature Communications》
DOI:10.1038/s41467-020-14867-z

日语发表原文

文:JST客观日本编辑部

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