概要
日本京都大学医学研究科的金井雅史特定副教授、京都大学研究生院药学研究科的挂谷秀昭教授与Thera Bio Pharma公司等组成的研究团队发现，在大肠癌的标准治疗药物奥沙利铂无效的难治性大肠癌动物模型中，水溶性前药型姜黄素（CMG）显示出了明显的抗肿瘤效果。
姜科植物姜黄中所含的多酚化合物姜黄素作为癌症、心脏病和阿尔茨海默病等的治疗药物的开发备受期待。该研究团队已经证明，在生物体内，姜黄素单葡糖苷酸（CMG）可作为姜黄素的前药利用。
另一方面，约40％的大肠癌中发现的KRAS基因突变被认为是对奥沙利铂产生治疗抗性的原因，这种治疗抗性的机制是，KRAS基因突变激活了NF-κB通路。有报告说，姜黄素能抑制NF-κB通路及蛋白酶体，对此，研究团队利用移植了对奥沙利铂具有抗性的人结肠腺癌HCT116细胞的异种移植模型小鼠，研究了CMG的抗肿瘤效果。研究发现，CMG显示出了明显的抗癌活性，未出现使用奥沙利铂时出现的体重减轻、骨髓抑制和肝损伤等。另外还确认，CMG与奥沙利铂一起使用具有加倍的抗癌效果，不会增强奥沙利铂的副作用。
因此，针对NF-κB通路及蛋白酶体等被异常激活的难治性癌症等，CMG有望作为高度安全的治疗药物实现实用化。
图：CMG在难治性人结肠癌小鼠模型中显示出抗肿瘤效果
背景
据报告，姜科植物姜黄中含有的多酚化合物姜黄素具有多种生理作用，正在被尝试用来治疗癌症、心脏病和阿尔茨海默病等的基础研究及临床研究。不过，直接摄取姜黄素原料药的话，大多都不会被肠道吸收，所以无法进入血液，无望对肝脏等各种器官产生显著的效果。因此，研究团队为提高姜黄素的生物利用度进行了深入研究，最终证明，在生物体内，姜黄素单葡糖苷酸（CMG）可作为姜黄素的前药利用（图1）。另外还确认，在移植了人结肠腺癌HCT116细胞的小鼠异种移植模型中，CMG能发挥明显的抗癌活性，不会出现体重减轻、骨髓抑制和肝损伤等副作用。
研究方法与成果
约40％的大肠癌中发现的KRAS基因突变被认为是对抗癌药奥沙利铂产生治疗抗性的原因，这种治疗抗性的机制是，KRAS基因突变激活了NF-κB通路。另一方面，据报告，姜黄素能抑制NF-κB通路及蛋白酶体等。因此，本研究利用移植了对奥沙利铂具有抗性的人结肠腺癌HCT116细胞（KRAS突变、缺少抑癌基因p53）的小鼠异种移植模型，研究了CMG的抗肿瘤效果。
研究发现，CMG在体内会转换成姜黄素，抑制KRAS突变激活的NF-κB通路，并且不会出现使用奥沙利铂时出现的体重减轻、骨髓抑制和肝损伤等，具有明显的抗癌活性。另外还发现，CMG与奥沙利铂一起使用具有加倍的抗癌效果，不会增强奥沙利铂的副作用（图2）。
影响效果及未来展望
研究团队此前确认，与原来口服姜黄素原料药相比，采用静脉注射CMG的方法，姜黄素在血液中的浓度会变得非常高（约1,000倍以上）。另外，此次还确认，CMG在对奥沙利铂具有抗性的大肠癌中能发挥明显的抗肿瘤效果。有报告显示，姜黄素能抑制NF-κB通路及蛋白酶体等，因此，针对这两种通路被异常激活的难治性癌症等，CMG有望作为高度安全的治疗药物实现实用化。
论文信息
题目：Curcumin β-D-glucuronide exhibits anti-tumor effects on oxaliplatin-resistant colon cancer with less toxicity in vivo
期刊：《Cancer Science》
DOI：10.111/cas.14383
文：JST客观日本编辑部
