客观日本

姜黄素新发现!京都大学等查清CMG对难治性大肠癌的抗肿瘤效果

2020年03月23日 生物医药

概要

日本京都大学医学研究科的金井雅史特定副教授、京都大学研究生院药学研究科的挂谷秀昭教授与Thera Bio Pharma公司等组成的研究团队发现,在大肠癌的标准治疗药物奥沙利铂无效的难治性大肠癌动物模型中,水溶性前药型姜黄素(CMG)显示出了明显的抗肿瘤效果。

姜科植物姜黄中所含的多酚化合物姜黄素作为癌症、心脏病和阿尔茨海默病等的治疗药物的开发备受期待。该研究团队已经证明,在生物体内,姜黄素单葡糖苷酸(CMG)可作为姜黄素的前药利用。

另一方面,约40%的大肠癌中发现的KRAS基因突变被认为是对奥沙利铂产生治疗抗性的原因,这种治疗抗性的机制是,KRAS基因突变激活了NF-κB通路。有报告说,姜黄素能抑制NF-κB通路及蛋白酶体,对此,研究团队利用移植了对奥沙利铂具有抗性的人结肠腺癌HCT116细胞的异种移植模型小鼠,研究了CMG的抗肿瘤效果。研究发现,CMG显示出了明显的抗癌活性,未出现使用奥沙利铂时出现的体重减轻、骨髓抑制和肝损伤等。另外还确认,CMG与奥沙利铂一起使用具有加倍的抗癌效果,不会增强奥沙利铂的副作用。

因此,针对NF-κB通路及蛋白酶体等被异常激活的难治性癌症等,CMG有望作为高度安全的治疗药物实现实用化。

姜黄素新发现!京都大学等查清CMG对难治性大肠癌的抗肿瘤效果

图:CMG在难治性人结肠癌小鼠模型中显示出抗肿瘤效果

背景

据报告,姜科植物姜黄中含有的多酚化合物姜黄素具有多种生理作用,正在被尝试用来治疗癌症、心脏病和阿尔茨海默病等的基础研究及临床研究。不过,直接摄取姜黄素原料药的话,大多都不会被肠道吸收,所以无法进入血液,无望对肝脏等各种器官产生显著的效果。因此,研究团队为提高姜黄素的生物利用度进行了深入研究,最终证明,在生物体内,姜黄素单葡糖苷酸(CMG)可作为姜黄素的前药利用(图1)。另外还确认,在移植了人结肠腺癌HCT116细胞的小鼠异种移植模型中,CMG能发挥明显的抗癌活性,不会出现体重减轻、骨髓抑制和肝损伤等副作用。

研究方法与成果

约40%的大肠癌中发现的KRAS基因突变被认为是对抗癌药奥沙利铂产生治疗抗性的原因,这种治疗抗性的机制是,KRAS基因突变激活了NF-κB通路。另一方面,据报告,姜黄素能抑制NF-κB通路及蛋白酶体等。因此,本研究利用移植了对奥沙利铂具有抗性的人结肠腺癌HCT116细胞(KRAS突变、缺少抑癌基因p53)的小鼠异种移植模型,研究了CMG的抗肿瘤效果。

研究发现,CMG在体内会转换成姜黄素,抑制KRAS突变激活的NF-κB通路,并且不会出现使用奥沙利铂时出现的体重减轻、骨髓抑制和肝损伤等,具有明显的抗癌活性。另外还发现,CMG与奥沙利铂一起使用具有加倍的抗癌效果,不会增强奥沙利铂的副作用(图2)。

影响效果及未来展望

研究团队此前确认,与原来口服姜黄素原料药相比,采用静脉注射CMG的方法,姜黄素在血液中的浓度会变得非常高(约1,000倍以上)。另外,此次还确认,CMG在对奥沙利铂具有抗性的大肠癌中能发挥明显的抗肿瘤效果。有报告显示,姜黄素能抑制NF-κB通路及蛋白酶体等,因此,针对这两种通路被异常激活的难治性癌症等,CMG有望作为高度安全的治疗药物实现实用化。

论文信息
题目:Curcumin β-D-glucuronide exhibits anti-tumor effects on oxaliplatin-resistant colon cancer with less toxicity in vivo
期刊:《Cancer Science》
DOI:10.111/cas.14383

日语发表原文

文:JST客观日本编辑部

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