日本理化学研究所（简称“理研”）的客座研究员井出政行、副组长大西哲生和组长吉川武男，与山阳小野田市立山口东京理科大学的教授木村英雄、福岛县立医科大学的副教授国井泰人及东京大学的特聘教授广川信隆等人组成的联合研究团队，发现大脑内产生的过量硫化氢与精神分裂症的病理有关。
此次研究，对以前熟知的“精神分裂症的神经发育障碍假说”，明确了相关基本分子和生物反应之一。关于精神疾病的研究，以前一直将重点放在炎症反应上。而此次的研究结果表明，与之相反的生物反应——还原反应（包括促进硫化氢产生）可能对疾病更重要。
此次，联合研究团队利用精神分裂症关联和非关联小鼠品系，通过全面蛋白质组学解析发现，精神分裂症与生成硫化氢的一种酶——Mpst蛋白的增加有关。另外，人体样本的解析数据也显示，精神分裂症患者大脑内产生了过量的硫化氢。值得特别注意的是，患者死亡后大脑中MPST蛋白的表达水平与生前的临床症状严重程度有关。毛发中MPST基因的表达量有望作为高灵敏的生物标志物。另外，硫化氢持续过量产生的原因可能是大脑在发育过程中对炎症和氧化应激的代偿性反应，其机制根本在于表观遗传学变化。研究结果还表明，硫化氢过量产生会引起能量代谢减少和树突棘密度降低等，这些都是会增加精神分裂症的风险。
此次的研究结果表明，若开发出抑制硫化氢产生酶的抑制剂，可能会改善部分精神分裂症患者的症状。相关研究成果已于10月28日发布在欧洲分子生物学机构的科学期刊《EMBO Molecular Medicine》的网络版上。
图：硫化氢过量产生与精神分裂症发病和发展的关系
研究方法与成果
包括精神分裂症在内的精神疾病一般会出现名为前脉冲抑制（PPI）的生理功能下降。小鼠也可以像人类一样测定PPI，C3H/He（C3H）小鼠品系的PPI不良，C57BL/6（B6）小鼠品系则PPI良好。
联合研究团队将C3H小鼠作为精神分裂症类似小鼠，B6小鼠视为正常小鼠，通过蛋白质组学解析全面调查了二者的脑内蛋白。调查发现，C3H小鼠的大脑内大量表达称为“Mpst蛋白”的硫化氢产生酶（图1A）。Mpst产生的硫化氢及其衍生分子H2Sn（n=2, 3），可以通过往蛋白质的半胱氨酸残基中引入硫，生成多硫化物（图1B）。研究也已确认，C3H小鼠大脑中的多硫化物含量实际上确实比B6小鼠的大脑多（图1C）。
图1：B6小鼠与C3H小鼠的蛋白质组学解析结果及硫的动态
A：白色箭头指向硫化氢的产生酶之一Mpst蛋白。性状与精神分裂症类似的C3H小鼠与B6小鼠相比，Mpst蛋白的表达量更高。Mpst蛋白的位置不同是因为，B6和C3H的Mpst蛋白发生了不影响功能的氨基酸置换。B6的虚线○表示，在C3H中Mpst的位置上在B6小鼠中不存在。
B：通过Mpst产生的硫化氢（H2S）及其衍生分子H2Sn在蛋白质半胱氨酸残基（Cys）中添加硫（S），生成了S与蛋白质Cys连接的多硫化物。
C：C3H小鼠大脑内的多硫化物含量比B6小鼠高。
在精神分裂症患者死亡后的大脑中，硫化氢产生酶的MPST基因和CBS基因的转录水平高于健康个体（图2A、B），MPST蛋白的量也增加（图2C）。另外，Mpst蛋白的表达水平越高，患者生前的临床症状越严重（图2D）。在诱导为iPS细胞后分化而来的神经干细胞（神经球）中，精神分裂症患者由来的样本CBS基因表达升高（图2E、F）。这些结果表明，部分人类精神分裂症中硫化氢的产生增加。
图2：人类精神分裂症样本的硫代谢动态
A：在精神分裂症患者死亡后的大脑中，MPST基因表达比健康个体增加。
B：在精神分裂症患者死亡后的大脑中，CBS基因表达比健康个体增加。
C：在不同于A和B的其他精神分裂症患者死亡后的大脑中，MPST蛋白含量比健康个体增加。
D：Mpst蛋白的表达水平越高，患者生前的临床症状越严重。
E：由iPS细胞分化而来的神经球的显微镜照片。
F：在源自E的精神分裂症患者的神经球中，CBS基因表达增加。
关于硫化氢生成系统增强的原因，与B6小鼠品系相比，C3H小鼠品系的Mpst基因表达增加。在C3H的基因组DNA中，作为Mpst基因表观遗传变化之一的DNA甲基化增强，表明甲基化水平与基因表达量有关联。另外，人类精神分裂症患者死亡后的大脑与健康个体相比，CBS基因表达增加。精神分裂症患者的基因组DNA与健康个体相比，CBS基因区域的DNA甲基化也增加，甲基化水平与基因表达量相关联。
这种表观遗传学变化表明，硫化氢生成系统增强的原因可能发生在大脑发育过程中。硫化氢具备抗氧化能力，因此研究团队解析了在大脑发育过程中施加氧化和炎症应激的精神分裂症模型小鼠（poly I:C投用小鼠）。结果显示，poly I:C投用母鼠诞下的幼鼠长大后，大脑中的各种抗氧化基因表达量升高，而且这些表达量与硫化氢产生酶的基因表达量有关。在死亡后的人类大脑中也观察到了这种关联性。
综上所述，若在大脑发育过程中（人类为胎儿期～围产期），妊娠并发症及母体病毒感染等对大脑造成轻微侵袭（导致氧化和炎症应激）时，作为大脑应对氧化和炎症应激的代偿反应的一部分，会引起典型的抗氧化基因及硫化氢产生酶的基因表达增强（图3）。
图3：精神分裂症的发病和发展与硫化物应激（硫应激）的关系
论文信息
题目：Excess hydrogen sulfide and polysulfides production underlies a schizophrenia pathophysiology
期刊：EMBO Molecular Medicine
DOI：10.15252/emmm.201910695
文：JST客观日本编辑部翻译整理
