日本庆应义塾大学医学部内科学的藤井健太郎研究员和伊藤裕教授，与内分泌时空医学捐赠讲座的宫下和季特聘副教授及医学部医化学的久保亚纪子助教等人组成的研究团队，通过小鼠实验确认降尿酸药物非布索坦可通过促进肾小管细胞的ATP重新合成来抑制肾损伤的恶化进程。
1．研究背景及概要
肾脏利用细胞能量来源ATP（三磷酸腺苷），从尿液中重新吸收身体所需的电解质和水分，从而使体内环境保持恒定。一旦糖尿病和肾炎等引起肾衰竭，造成肾功能下降，则终身需要进行透析。近年来，全球的透析患者持续增加（Li et al., Nat Rev Nephrol., 2017），开发抑制肾功能衰竭的新疗法被视为内科学的紧迫课题。
如果暂时性肾血流减少引起的急性肾损伤（AKI）反复发生，就会发展成肾功能永久降低的慢性肾病（CKD）。虽然目前这种现象备受关注，但关于肾损伤的发生机制还存在很多不清楚的地方，基于CKD病因的疗法开发也始终没有进展。
此次的研究方法——质谱成像法是一种能使分子量在1,000以下的低分子代谢产物实现可视化的成像方法，免疫染色等以往的方法无法实现可视化。该方法的基础技术由日本开发，并曾获诺贝尔化学奖（Tanaka et al., Rapid Commun. Mass Spectrom.,1988）。
研究团队利用肾动脉夹暂时阻断肾血流建立小鼠急性缺血性肾脏模型，沿时间轴解析了ATP等腺苷酸代谢产物在脏器内的分布。
结果显示，短暂缺血10分钟后，肾皮质的ATP会急剧减少80％，肾功能降低。即使恢复血流24小时后，ATP仍持续减少，没能恢复到原来的水平。
ATP等腺苷酸会通过肝脏和肾脏分解转化为尿酸，然后通过尿液排泄出去。尿酸值升高会引起痛风和慢性肾病（CKD），血清尿酸值达到8mg/dl以上就建议服用降尿酸药物。非布索坦是2011年上市的降尿酸药物，能抑制黄嘌呤氧化酶（为腺苷酸分解成尿酸路径上的关键酶）从而降低尿酸的产生。
此次，研究团队认为，既然非布索坦能抑制ATP的分解路径，那么也可能会缓解血流不足引起的ATP降低。因此对用肾动脉夹阻断肾脏血流10分钟的小鼠施用非布索坦，研究了对肾功能的影响。
血流恢复后持续施用非布索坦，并利用质谱成像法进行解析，观察到在ATP分解成尿酸路径上的次黄嘌呤出现累积。同时，肾皮质的ATP也明显增加（图1），推测是次黄嘌呤重新合成腺苷酸（ATP、ADP、AMP）反应所致。
图1 利用质谱成像法解析缺血10分钟再灌注24小时后的肾脏ATP水平变化
利用肾动脉夹阻断血流10分钟后，肾皮质的ATP减少80％，肾功能降低（图正中）。恢复血流后持续施用黄嘌呤氧化酶抑制剂——非布索坦，通过重新合成腺苷酸促进了ATP恢复，改善了肾功能（图下侧）。
另外，研究团队用肾小管细胞做了反向验证。当抑制腺苷酸（ATP、ADP、AMP）合成路径上次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶1（HRPT1）后，非布索坦促进ATP恢复的效用消失。
以上结果表明，非布索坦通过重新合成腺苷酸来缓解血流不足引起的ATP水平降低，从而发挥保护肾脏的效果。
2．研究成果和意义以及未来展望
此次研究揭示，血流不足伴生的ATP持续降低最终导致肾损伤。这表明肾衰竭恶化是由代谢变化引起的，控制细胞代谢可能会成为治疗肾衰竭的新方向。
非布索坦通过抑制次黄嘌呤的分解，并激活通过次黄嘌呤重新合成ATP的代偿性合成途径来抑制肾损伤。今后将验证非布索坦通过促进腺苷酸重新合成实现肾脏保护的效果在人身上是否也有效。
相关研究成果已于11月14日发表在《JCI Insight》上。
论文信息
英文题目：Xanthine oxidase inhibitor ameliorates postischemic renal injury in mice by promoting resynthesis of adenine nucleotides.
发表期刊：《JCI Insight》
DOI：10.1172/jci.insight.124816.
文：JST客观日本编辑部翻译整理
