日本千叶大学的平原洁副教授和中山俊宪教授等人组成的研究小组，与富山大学的市川智巳博士和户边一之教授等人合作，在因霉菌暴露而发生纤维化的肺部，发现了名为“组织常驻记忆CD4 T细胞”的新细胞群。另外研究人员还发现，“组织常驻记忆CD4 T细胞”由引起组织纤维化的高致病性细胞群和抑制组织纤维化的细胞构成，由此明确了此前一直不清楚的组织纤维化机理。相关研究成果已于2019年10月8日发布在了《自然-免疫学》上。
以此次新确定的“组织常驻记忆CD4 T细胞”群中的高致病性细胞群为治疗靶标，有望对顽固性肺部组织纤维化病症确立有效的治疗方法。
研究小组为解析霉菌引起的肺组织纤维化，利用会在人体内引发多种肺病的霉菌——烟曲霉，制作了发生肺部组织纤维化的模型小鼠。连续7周暴露于霉菌中的小鼠的肺部与正常小鼠（对照组）的肺部相比，肺中聚集了大量炎症细胞（图1上），并且组织发生纤维化（图1下）。
图1：长期暴露于曲霉菌（霉菌）中，肺部聚集炎症细胞（上图），并导致纤维化反应（下图）
研究小组详细解析了长期暴露于霉菌中的小鼠肺部，发现新的细胞群并明确了其结构。第一，确定了不在体内移动，而是持续在肺组织中停留3个月以上的特殊细胞群“组织常驻记忆CD4 T细胞”。第二，发现“组织常驻记忆CD4 T细胞”群与以往知道的在体内循环的T细胞（初始T细胞、效应记忆T细胞）相比，会高度表达与纤维化有关的基因。第三，确认“组织常驻记忆CD4 T细胞”通过名为CD103的细胞表面标志物分为两个亚组，其中CD103阴性的“组织常驻记忆CD4 T细胞”（Tissue resident memory；Trm）会大量产生诱导纤维化的各种生理活性物质——炎症性细胞因子，而CD103阳性的“CD4 Trm细胞”中会高度表达调节性T（regulatory T; Treg）细胞的标志物转录因子Foxp3。此前的研究人们已知Treg细胞会在体内抑制过度的炎症反应（图2）。
图2：长期暴露于曲霉菌中引起的组织常驻记忆CD4 T细胞和肺部组织纤维化
为调查“CD4 Trm细胞”是否与肺部纤维化有关，研究小组还利用特殊的化合物，将小鼠肺部变成了只有“CD4 Trm细胞”的状态。在这种状态下，肺部也发生了强烈的纤维化反应。也就是说，由此可以确定“CD4 Trm细胞”是引起肺部纤维化的原因。
研究小组最后分析看了CD103阴性的“CD4 Trm细胞”和CD103阳性的“组织常驻Treg细胞”分别是如何参与肺部纤维化反应的。利用抗CD103抗体，从肺部去除CD103阳性的“组织常驻Treg细胞”后，使其暴露于霉菌中发现，小鼠肺部的纤维化明显加剧（图3）。也就是说，由此可确认CD103阳性的“组织常驻Treg细胞”能抑制CD103阴性的“CD4 Trm细胞”引起的纤维化。
图3：使用抗CD103抗体后，肺部的组织纤维化加剧
文：JST客观日本编辑部翻译整理
