日本千叶大学研究生院医学研究院呼吸内科专业的巽浩一郎教授和安部光洋助教加入日本新潟大学医齿学综合医院的中田光教授带领的研究小组，为开发自身免疫性肺泡蛋白沉积症的新治疗方法——GM-CSF吸入疗法做出了贡献。通过此次的成果，不仅明确了作为指定疑难杂症的自身免疫性肺泡蛋白沉积症的病因，还开发出了血清诊断法和治疗方法，全球首次在科学上证实了GM-CSF吸入疗法的效果。
■ 研究背景
人通过肺部呼吸获取氧气，并排出二氧化碳。氧气会达到肺部的最小组织肺泡，进行气体交换。正常肺泡会通过Ⅱ型上皮细胞，释放促进肺泡膨胀的粘液——表面活性物质，以及名为粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的蛋白质，肺泡巨噬细胞会吸收并消化多余的表面活性物质（图1）。
图 1
GM-CSF的功能是生成和激活肺泡巨噬细胞，但如果由于某些原因产生的抗体导致该功能下降，正常的肺泡巨噬细胞的数量就会减少，导致表面活性物质积存在肺泡和支气管内，从而引起呼吸衰竭。这就是被称为“自身免疫性肺泡蛋白沉积症”的罕见难治性疾病（图2）。据推算日本目前该病的患者数量为3,300人，多发于正值壮年的50多岁男性，20%的患者只能在家中进行氧疗。目前的标准治疗方法是全肺灌洗法，即在全身麻醉的状态下用20~30L的生理盐水灌洗单侧肺，会给患者带来巨大的痛苦。
图2
自身免疫性肺泡蛋白沉积症自1958年发现第一例患者以来，始终没有查清病因，不过，1999年中田教授等人发现，血液及肺中存在大量抗GM-CSF自身抗体，后来利用这一发现开发了血清诊断法。2005年，研究小组的田泽教授（目前在东京医科齿科大学）等人发现，通过让重症肺泡蛋白沉积症患者吸入GM-CSF，可以改善呼吸功能，随后这种治疗方法逐渐开始在全球普及。GM-CSF吸入疗法是从外部补充耗尽的GM-CSF的新治疗方法，治疗周期为24周，期间吸一周停一周，吸入周每天吸两次，每次吸20分钟左右，患者可在家中治疗，最重要的是这种治疗方式对患者来说比较轻松。不过，这种方法的治疗效果此前并未得到过科学验证。
■ 研究成果
此次，中田教授等人的研究小组为了通过科学方法验证GM-CSF吸入疗法的效果，于2016年9月至12月期间，与包括千叶大学在内的日本国内12家单位的呼吸内科医生共同实施了临床试验。64位自身免疫性肺泡蛋白沉积症患者同意协助临床试验，让患者吸入6个月的GM-CSF或安慰剂后，对包括安慰剂群组在内的患者实施了4个月的治疗，收集并解析了数据，发现患者未出现严重的副作用，药物群组的氧气获取能力——肺泡气-动脉氧分压差优于安慰剂群组。
■ 未来展望
GM-CSF已开始作为药物（商品名：Leukine）在海外销售，不过在日本尚未获得批准。今后，为获得日本的药事审批，将与制药企业共同推进研究。另外，不仅是自身免疫性肺泡蛋白沉积症，GM-CSF还有望提高肺部的感染防御能力，因此预计其治疗范围能扩大到非结核性抗酸菌症和肺曲霉菌病等难治性肺部感染。
文：JST客观日本编辑部翻译整理
