约70％的乳腺癌是雌激素受体（ER）阳性型，会大量产生与雌激素（女性荷尔蒙）结合促进癌症细胞繁殖的ER。因此，抑制雌激素发挥作用的内分泌疗法比较有效，但问题是在治疗过程中，基因在细胞中的被使用方式可能会发生变化，导致治疗无效，癌症复发。为解决这个问题，需要详细了解癌症基因组的DNA性质，尤其是立体结构，并查明复发型乳腺癌的特性，这在全球尚属于新推进的重要研究。
日本癌症研究会的齐藤典子等人组成的研究小组与熊本大学、九州大学和理化学研究所等开展联合研究，利用因长期实施的内分泌疗法失效而复发的乳腺癌模型细胞，调查了不产生蛋白质的非编码RNA分子Eleanor的作用。结果发现了一种看似矛盾的现象，即Eleanor会让用于细胞死亡的FOXO3基因和用于细胞繁殖的ESR1基因（产生ER的基因）立体接近，以便二者都可以被使用。
图1：癌细胞繁殖并杀死其他细胞示意图
使Eleanor消失的话，相互接近的基因会分离，ESR1基因不再在细胞内使用。另一方面，FOXO3基因仍然被使用，最终诱导细胞死亡。以上结果表明，癌细胞为躲避治疗环境继续繁殖，会利用Eleanor转换基因组的立体结构，并改变基因的使用方式，从而克服细胞死亡，这是此前未知的关于复发型乳腺癌的新机制。
以Eleanor为标靶的核酸药物和白藜芦醇会破坏基因被使用方式的平衡，诱导癌细胞死亡，因此有望用来治疗复发型乳腺癌。
相关研究成果已于2019年8月22日发布在自然出版集团的开放获取期刊《Nature Communications》上。
研究背景及经过
日本女性中大约每11个人就有1人罹患乳腺癌，位居女性癌症发病率之首，且患者数量呈增加趋势。约70％的乳腺癌是雌激素受体（ER）阳性型，会大量产生与雌激素（女性荷尔蒙）结合促进癌症繁殖的ER。因此，抑制雌激素发挥作用的内分泌疗法比较有效，但问题是会产生治疗抗性，导致治疗失去效果，癌症复发（图2）。
研究小组利用内分泌疗法失效的ER阳性乳腺癌模型细胞发现，不产生蛋白质的非编码RNA分子Eleanor会形成留在细胞核内的块状结构体（Eleanor Cloud），由此激活产生ER的ESR1基因，促进细胞繁殖。另外，为复发型乳腺癌模型细胞施用雌激素和类似药物白藜芦醇后，癌细胞会发生细胞死亡（图2）。因此研究认为，在复发过程中，乳腺癌细胞既具有繁殖能力，同时也具有容易发生细胞死亡的脆弱性。此前虽然一直期待这种性质能为治疗提供启发，但始终不清楚其详细机制。
图2：乳腺癌存在复发问题
研究内容
此次，研究人员利用治疗失效的ER阳性复发型乳腺癌模型细胞（LTED细胞），抑制了Eleanor，并采用染色体构象捕获法解析了基因组的立体结构，同时还实施了调查基因使用方式的RNA-Seq解析。结果发现，复发型乳腺癌细胞积极利用了参与细胞死亡的FOXO3基因，宛若细胞已经准备好死亡一样。不过，研究人员还发现，参与繁殖的ESR1基因组区域以被Eleanor包围的形式接近FOXO3基因组区域，两者一同被激活。研究人员观察施用Eleanor抑制药物——白藜芦醇的细胞（LTED-RES细胞）发现，通过Eleanor接近的两个基因组区域的距离变得不稳定并越离越远，ESR1基因无法继续利用，但FOXO3基因仍然被使用，由此引起了细胞死亡（图3）。
同样，研究人员还调查了以Eleanor为标靶的核酸药物的效果。经确认，施用核酸药物与实施白藜芦醇处理具有相同的效果。Eleanor消失，FOXO3基因与ESR1基因的基因组区域分离，诱导了细胞死亡（图3）。核酸药物是目前备受关注的新一代抗癌药，由于与实施白藜芦醇处理相比能特异性地抑制Eleanor，预计副作用等比较少。因此，可能会成为今后值得期待的治疗药物。
图3：FOXO3基因与ESR1基因的基因组区域分离，诱导细胞死亡
文：JST客观日本编辑部翻译整理
