日本厚生劳动大臣咨询机构中央社会保险医疗协议会（简称：中医协）在2019年8月28日批准AnGes公司生产的首个日本本土基因治疗药物Collategene纳入基本医疗保险，于2019年9月4日正式纳入医保药物名单[1]。Collategene通过肌肉注射来治疗动脉阻塞，政府商定医保价格为一针600,360日元。
图1：Collategene 肌肉注射用４㎎ [2]
中医协批准通过后，按照日本基本医疗保险的一般原则，患者最高只需要支付药品价格的30%即可。当自费部分超过一定数额，又会自动触发另一保障体系--《高额疗养费制度》，根据年龄和收入不同，患者负担部分也会设置上限。超出部分仍然由政府埋单，以此减轻患者个人和家庭过重的医疗财务负担。
此前2019年5月15日，中医协刚刚正式确认用于治疗白血病的最新CAR-T免疫细胞疗法Kymriah被纳入基本医疗保险（5月22日起开始实施），医保定价为3349万3407日元（图2）。消息一出，旋即在日本和周边国家掀起了不小的争论热潮。
图2：日本目前为止批准的基因治疗产品 （图/日本基因细胞治疗学会资料）
Collategene针剂中含有编码促使血管再生的蛋白--肝细胞生长因子(HGF)--基因的质粒，不同于其他采用病毒载体的基因疗法，具有相对较低的免疫原性和毒性的风险，有望治疗慢性动脉闭塞（chronic arterial occlusion）。
此次医保定价，和之前市场预估的2万美金（约200万日元）以上有较大落差，主要是考虑了其他高价基因治疗药物的市场反应。据AnGes公司之前粗略估计，每年美国约有50万、日本约有15万新增患者会受动脉闭塞相关病症困扰。仅日本国内，假如采用该基因药物的慢性动脉闭塞患者群体为1000人，每人一个疗程至少需要2到3针，则年销售额即可达到12亿日元以上。AnGes公司已授权三菱田边制药公司负责该公司产品就包括严重肢体缺血在内的外周动脉末梢疾病适应症在日本和美国的市场和销售。
HGF (Hepatocyte Growth Factor，肝细胞生长因子)是1984年由日本学者发现，最初作为肝脏疾病的治疗药物作为主要开发方向。1995年，大阪大学森下隆一教授等研究组发现当投与HGF基因制剂时能作为血管生长因子促使新血管的大量生成（图3）。由此预示，HGF基因疗法有可能通过一种前所未有的“新血管生成”机理，来治愈由于血管阻塞导致血流不畅的缺血性疾病。
图3：HGF促血管生成示意图 （AnGes官网）
生物制药公司AnGes即是1999年基于大阪大学森下教授的研究成果成立的，在大阪和东京都分别设有工厂（图4）。除了目前已经成功上市的HGF基因治疗制剂，该公司还正在研发针对包括椎间盘源性腰痛在内的各类炎症为适应症的核酸药物（NF-kB Decoy oligonucleotide）（日本临床III期结束，美国临床Ib期实施中）和针对高血压的“DNA疫苗”（澳大利亚临床I/II期实施中）等产品。
图4：立志成为基因药物全球领导者的AnGes公司
由于血管阻塞引起的一类典型疾病是严重肢体缺血(PAD，包括动脉硬化闭塞症和Buerger’s病)，该病可由糖尿病、高血压、吸烟等原因诱发动脉硬化，进而导致下肢动脉闭塞无法正常供血，最终会面临肢体坏死而必须截肢。虽然可以通过气囊导管治疗（balloon-catheter treatment,通过导管疏通动脉）或搭桥手术配合药物治疗来暂缓恶化进程，但目前仍无完全治愈的方法。
2019年3月26日，AnGes公司宣布该公司HGF基因疗法获得日本监管部门批准，有条件地应用于严重肢体缺血（critical limb ischemia，CLI）适应症的治疗（图5）。这是日本批准的第一个基因治疗产品，HGF质粒也是第一个被用于非遗传类疾病的商业化基因产品，AnGes也成为了第一家获准再生血管治疗的日本公司。
图5：HGF针剂医疗机理示意（AnGes官网）
供稿 宋傑 东京大学博士
编辑修改 JST客观日本编辑部
相关链接：
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